資源描述：
《Nrf2與MT的協(xié)同作用在保護慢性間歇性低氧所致心臟損傷中的作用.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、中文摘要Nrf2與MT的協(xié)同作用在保護慢性間歇性低氧所致心臟損傷中的作用阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea,OSA）低通氣綜合征，是一種最常見的嚴重危害人類健康的睡眠疾病之一。慢性間歇性低氧（chronicintermittenthypoxia,CIH）是OSA的主要病理特征，目前眾多學者應用CIH的動物模型研究OSA所致的心臟損傷，發(fā)現(xiàn)CIH是引發(fā)包括心室重構在內的心臟損傷的主要原因。目前認為，氧化應激是OSA所致心血管疾病的主要發(fā)病機制之一。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)CIH早期（3天）心肌組
2、織未見明顯氧化應激損傷同時伴隨金屬硫蛋白（metallothionein,MT）表達升高，然而在CIH晚期（4周和8周）MT表達下降、心肌氧化應激水平升高并出現(xiàn)心肌損傷及心功能下降；并且MT心臟特異性過表達轉基因（cardiac-specificoverexpressingMTgene,MT-TG）小鼠證實MT對CIH所致的心肌氧化應激損傷、心肌纖維化、炎癥及心功能不全有明確的保護作用；與此同時MT基因敲除（MT-knockout,MT-KO）小鼠導致CIH誘導的心臟損傷提前出現(xiàn)并且程度加重。NF-E2相關因子2（N
3、F-E2-relatedfactor2,Nrf2）是一種含有亮氨酸拉鏈基本結構的轉錄因子，屬于Cap-n-collar（CNC）調節(jié)蛋白家族，是機體抵抗內外界氧化和化學等刺激的重要的防御性轉導通路，促進細胞內氧化還原環(huán)境的調節(jié)。目的：明確Nrf2在CIH所致心臟損傷中的作用及其與MT的關系，并探討Nrf2激動劑萊菔硫烷（Sulforaphane,SFN）保護CIH誘導的心臟損傷I的機制。方法：CIH處理方案為20.9%O2/8%O2FIO2交替進行，30次/小時，12小時/天，最低氧飽和度變化維持在60%-70%，用
4、以模擬發(fā)生在中重度OSA患者的氧飽和度狀態(tài)；正常對照組給予同樣周期的間歇性正常氣流處理。本實驗主要分為三部分：第一部分實驗中將Nrf2-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周，Nrf2-KO小鼠和野生型C57BL/6J小鼠暴露于CIH3天和4周，每組小鼠為6只。第二部分中將MT-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周，MT-KO小鼠和野生型129S1小鼠暴露于CIH3天和4周，每組小鼠為6只。為進一步探討PI3K/Akt/GSK-3β/Fyn通路在調節(jié)Nrf2的表達中的作用，將FVB小鼠暴露于CIH3天，同時
5、給予或不給予PI3K抑制劑LY294002，每組小鼠為6只。第三部分實驗為研究SFN在CIH誘導的心臟損傷中的保護作用及機制，將MT-KO和Nrf2-KO小鼠及各自的野生型小鼠暴露于CIH4周，同時給予或不給予SFN皮下注射，每組小鼠為6只。結果：CIH早期（3天）小鼠心肌組織中Nrf2表達水平升高、晚期（4周及8周）下降，與MT的表達趨勢相同。Nrf2基因心臟過表達小鼠可保護CIH所致的心臟損傷、而Nrf2基因敲除小鼠心臟損傷進一步加重。Nrf2通過與MT的啟動子區(qū)結合進而促進MT的表達，MT可通過激活PI3K/A
6、kt/GSK-3β/Fyn途徑調節(jié)Nrf2的功能。SFN可保護MT-KO小鼠中CIH所致的心臟氧化應激損傷和心功能不全，而在Nrf2-KO小鼠中則失去保護作用。結論：在CIH所致的心臟損傷中Nrf2和MT之間存在協(xié)同作用關系，二者皆對CIH所致的心臟損傷有保護作用。SFN的保護作用依賴于Nrf2的II存在，而不是MT。關鍵詞：呼吸睡眠暫停；間歇性低氧；Nrf2；金屬硫蛋白；萊菔硫烷；心臟病理損傷IIIAbstractObstructivesleepapnea(OSA)causeschronicintermittent
7、hypoxia(IH)toinducecardiovasculardisease,whichmayberelatedtooxidativedamage.Inourpreviousstudy,wealsodemonstratedchronicIHinducescardiomyopathycharacterizedbycardiacoxidativestressdamageanddysfunction,andtheantioxidantMTprotectstheheartfromsuchpathologicalandfu
8、nctionalchanges.Nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2(Nrf2)isamastertranscriptionfactorthatplaysacriticalroleintheregulationofantioxidantdefensegenes.Aim:Thisstudywastoinve
