雷公藤紅素對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制的研究

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1、河北醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文雷公藤紅素對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制的研究姓名：李艷華申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：賀丹；張祥建201203中文摘要雷公藤紅素對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制的研究摘要目的：缺血性腦血管病是常見病、多發(fā)病，其病死率和致殘率均高，是臨床上常見的危害人類健康主要疾病。腦缺血后繼發(fā)性損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制包括細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)、細(xì)胞毒性作用等，其中過度炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激存在于腦梗死后壞死和缺血區(qū)域，成為導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的主要原因。

2、氧化應(yīng)激在缺血性腦損害中產(chǎn)生的活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)與一氧化氮合酶(nitricoxidespecies，NOS)可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白氧化以及DNA損害，進(jìn)一步加重腦損害。因此，減輕過度的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷成為治療急性腦梗死的主要方法。c．Jun氨基末端激酶(腫()又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(stress．a(chǎn)ctivatedproteinkinase，SAPK)信號(hào)通路為促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)家族的主要成員之

3、一，參與缺血后腦損傷的病理生理過程。核因子．KB(NuclearfactorkappaB，NF．KB)信號(hào)通路激活在缺血性腦血管病引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡中起著重要的作用。盡管大量實(shí)驗(yàn)研究，腦卒中仍是成人死亡的主要原兇，仍缺乏合適及有效的治療方法。因此找到一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑用于腦缺血的治療是十分重要的。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素(celastrol，Cel)具有抗炎、抗氧化等多種藥理作用，已應(yīng)用于治療炎癥性疾病模型如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型如阿爾海茨默病等。但有關(guān)雷公藤紅素在腦梗塞急性期的保護(hù)作

4、用及機(jī)制的研究甚少。本實(shí)驗(yàn)在大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞(middlecerebralarteryocclusion，MCAO)所致腦缺血模型上觀察局部腦缺血后雷公藤紅素的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制可能通過對(duì)P．JNK、P．C．Jun和NF．KB的抑制作用。方法：采用成年健康雄性Sprague．Dawle大鼠，應(yīng)用Longa等的線栓法建立MCAO大鼠模型觀察腦梗塞后雷公藤紅素的神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham)、對(duì)照組(Vehicle)、雷公藤紅素大劑量組(Celastrol，3mg／kg，Cel—H)、雷公藤紅

5、素小劑量組(Celastrol，2mg／kg，Cel—L)。藥物干預(yù)組動(dòng)物梗死后立即腹腔注射2mg／kg或3mg／kg的雷公中文摘要藤紅素。Sham組、Vehicle組給予等容量含I％DMSO的NaCl液。術(shù)后24h對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。評(píng)分完畢將動(dòng)物斷頭處死，用2％2，3，5．三苯基四唑氮紅(triphenyltetrazoliumchloride，rrc)染色法測(cè)算腦梗死體積，用干濕重法測(cè)定腦組織含水量，．用免疫組化、WesternBlot和逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)(ReverseTranscription-Polym

6、eraseChainReaction，RT-PCR)來觀察P．JNK、P—C．Jun和NF．r．B的表達(dá)情況。結(jié)果：1Sham組無神經(jīng)功能缺損，而Vehicle組、雷公藤紅素小劑量組和雷公藤紅素大劑量組大鼠均出現(xiàn)不同程度的左側(cè)肢體偏癱。雷公藤紅素大劑量組神經(jīng)功能評(píng)分在24h得到明顯改善(PO．05)。2Sham組無梗死灶。與Vehicle組相比，雷公藤紅素大劑量組梗死體積明顯減小，雷公藤紅素小劑量組梗塞體積略減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Cel—

7、HVS．Vehicle：32．554-2．99％VS．42．264-1．92％，P

8、素下調(diào)p-JNK，p-c．Jun，NF．r．Bp65的表達(dá)。腦缺血后，缺血灶周圍腦組織p-JNK，p-c．Jun，NF．r．Bp65陽性細(xì)胞數(shù)、蛋白水平以及mRNA表達(dá)水平均上升，給予雷公藤紅素后，小劑量組和大劑量組均可以降低P．／NK，P．C．Jun，NF．KB的表達(dá)。．結(jié)論：雷公藤紅素可以減輕腦梗死體積、減輕腦水腫，對(duì)局灶性腦