新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法ppt培訓課件

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1、新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革1、史前階段藥物是精神的附屬品2、本草階段確立了藥物的物質(zhì)屬性(1)西方傳統(tǒng)醫(yī)學理論：“風、火、水、土”四元素，“冷、熱、干、濕”四性，“黑膽汁、黃膽汁、血液、粘液”四體液病理學說。四元素與四性相互作用，決定四種體液?！渡w侖方劑》與放血療法?！渡w侖方劑》與放血療法（2）中國傳統(tǒng)醫(yī)學理論：陰陽五行相生相克學說。中藥、刮痧、拔火罐、針灸。神農(nóng)嘗百草一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革3、近代藥學階段分離天然藥物的化學成分一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革4、現(xiàn)代藥學階段生命科學主宰藥學AntonieVanLeuwenhoek發(fā)現(xiàn)細菌巴士德滅菌法科赫發(fā)現(xiàn)致病菌（1

2、906獲諾貝爾醫(yī)學獎）艾立希提出化學受體概念，發(fā)現(xiàn)606磺胺類抗菌藥問世弗來明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素生化藥物異軍突起(班廷發(fā)現(xiàn)胰島素）生物制藥、基因工程藥物嶄露頭角從清末到今日，中醫(yī)中藥的是是非非列文虎克發(fā)現(xiàn)細菌巴斯德滅菌與醫(yī)藥、釀酒、蠶絲業(yè)科赫發(fā)現(xiàn)致病菌炭疽桿菌結核桿菌霍亂弧菌淋球菌艾立希提出化學受體概念，發(fā)現(xiàn)606先導物-百浪多息1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。次年報告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個病例。發(fā)現(xiàn)-基本結構推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用發(fā)現(xiàn)-基本結構而且只有含磺酰

3、胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用無論是Prontosil還是Prontosilsoluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成，僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素班廷發(fā)現(xiàn)胰島素基因藥物與基因工程藥物中藥的是是非非二、藥物靶標與新藥發(fā)現(xiàn)1836推測腎臟病與高血壓有關1898腎提取物有加壓物質(zhì)1956分離出血管緊張素II1957合成出血管緊張素II1971發(fā)現(xiàn)肽類血管緊張素II受體拮抗劑1972發(fā)現(xiàn)肽類ACE抑制劑1975發(fā)現(xiàn)卡托普利1988發(fā)現(xiàn)氯沙坦二、藥物靶標與新藥發(fā)現(xiàn)1947～

4、1967NIH關于冠心病的流行病學調(diào)查,發(fā)現(xiàn)膽固醇是冠心病的罪魁禍首。1968～1974美、日、意、荷、芬、希臘、南斯拉夫聯(lián)合流行病學調(diào)查，進一步證實膽固醇是冠心病的罪魁禍首。1972～1974證實羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶。1976發(fā)現(xiàn)美伐他汀。1958：農(nóng)業(yè)部與國立癌癥研究所制定天然產(chǎn)物抗癌計劃1962：ArthurS.Barclay采集太平洋紅豆杉樹枝、葉、皮1967：MonroeE.Wall分離出活性成分1971：公開其化學結構，命名為紫杉醇二、藥物靶標與新藥發(fā)現(xiàn)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)60年代，Rosenborg發(fā)現(xiàn)鉑電極周圍的鉑電解產(chǎn)

5、物能抑制大腸桿菌的繁殖，但不影響其生長。1969，證實順鉑有抑瘤效應，而后，順鉑類抗腫瘤藥問世。鉑配合物cisplatin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)80年代，劉耕陶等希望合成五味子丙素，用于治療肝炎，但由于結構鑒定錯誤，合成了其中間體聯(lián)苯雙酯，后來，成為降轉氨酶新藥，而五味子丙素并無作用。聯(lián)苯雙酯三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥物篩選（1）原始時期的篩選神農(nóng)嘗百草（2）傳統(tǒng)藥物篩選由于發(fā)現(xiàn)偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故對各種偶氮染料進行廣篩，發(fā)現(xiàn)了磺胺類抗菌藥物。此外還有培養(yǎng)細胞篩選、離體組織器官篩選、動物模型篩選。百浪多息prontosil三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥

6、物篩選（3）高通量篩選分子和細胞水平篩選模型建立樣品庫的建立和樣品制備技術自動化操作技術實驗結果的檢測篩選數(shù)據(jù)的獲得數(shù)據(jù)處理結果分析和先導化合物或候選藥物的確定三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘（1）從已知藥理作用的植物中分離有效成分嗎啡morphine鎮(zhèn)痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎發(fā)現(xiàn)先導化合物組胺histamine西咪替丁ximetidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎發(fā)現(xiàn)先導化合物5-羥色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途

7、徑4、藥物設計（1）已知受體三維結構天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽鍵示意圖取代環(huán)脲能和酶中的底物結合部位結合，阻斷酶的水解功能三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設計（1）已知受體三維結構天冬氨酸蛋白水解酶藥效團的空間距離計算機搜索化合物三維數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)取代雙香豆素對該酶有強效三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設計（1）已知受體三維結構三維結構搜索法模板定位法原子生長法分子碎片法動力學計算法三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設計（2）未知受體三維結構H1受體阻滯藥的三維藥效基團苯海拉明diphenhydramine特菲那定t