全氟壬酸對肝臟糖代謝的影響

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1、全氟壬酸暴露對肝臟糖代謝的影響摘要：全氟及多氟化合物（PFCs）廣泛應(yīng)用于工業(yè)及民用產(chǎn)品中，高能量的C-F共價鍵使其難以水解、光解、被微生物降解和被動物體代謝，因此在環(huán)境中具有持久性并可通過食物鏈蓄積。2009年5月9日聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署正式將PFCs列為新的持久性有機污染物。研究表明該類化合物暴露水生生物和哺乳動物將導(dǎo)致多系統(tǒng)的毒性效應(yīng)，包括肝臟毒性、免疫毒性、生殖毒性、發(fā)育毒性以及神經(jīng)毒性等。肝臟是PFCs作用的主要靶器官之一，PFCs能引起實驗動物肝臟腫大和壞死，影響肝臟脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂滴增多，同時也對肝臟抗氧

2、化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。最新研究發(fā)現(xiàn)人類血清中全氟辛酸（PFOA），全氟壬酸（PFNA）及全氟辛磺酸（PFOS）水平與高血糖癥及胰島素抵抗正相關(guān)。肝臟的糖代謝過程受多種因素影響，包括肝細(xì)胞脂質(zhì)積累，氧化應(yīng)激及炎性因子分泌過多等。近年來，隨著人們對鏈長為八個碳原子的PFOA和PFOS的關(guān)注，其使用量有所減少，而具有9個碳原子的PFNA的使用量逐漸增加，其毒性研究亟待開展。另外，PFNA的生物富集因子和毒性比8碳鏈長的PFOA可能更強，因此本研究擬以PFNA為研究對象，通過實驗動物整體實驗和離體的原代培養(yǎng)細(xì)胞實驗，采用現(xiàn)代

3、分子生物學(xué)的技術(shù)研究PFNA暴露對肝臟糖代謝的影響，并探討脂質(zhì)累積，氧化應(yīng)激以及炎性因子等參與該過程的分子機制。進(jìn)一步在分子水平上揭示PFNA介導(dǎo)肝臟代謝紊亂的內(nèi)在機制，從而為正確評估PFCs類持久性污染物的肝臟毒性和對人體健康的影響打下良好基礎(chǔ)，為制定PFCs管理策略和替代品研究提供科學(xué)依據(jù)。一、立論依據(jù)12/12（包括項目的研究意義和必要性、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢分析，并附主要參考文獻(xiàn)及出處。產(chǎn)學(xué)研項目還要填寫對項目及產(chǎn)品基本情況介紹，包括項目產(chǎn)品的主要應(yīng)用范圍、技術(shù)創(chuàng)新點、項目成熟程度、項目完成時所處階段等內(nèi)容簡

4、介。字?jǐn)?shù)不限）全氟及多氟化合物（PFCs）是一類以氟原子取代所有或大部分碳鏈上氫原子的有機化合物。PFCs包括不同碳鏈長度的系列化合物，主要有全氟羧酸（PFCAs）如全氟辛酸（PFOA），全氟壬酸（PFNA），全氟十碳羧酸（PFDA），全氟十二碳羧酸（PFDoA），全氟磺酸如全氟辛磺酸（PFOS），氟聚物醇等[1]。PFCs具有疏水、疏油、耐熱、高穩(wěn)定性和低表面張力等特性，廣泛應(yīng)用于工業(yè)及民用產(chǎn)品中。高能量的C-F共價鍵使得PFCs難以水解、光解、被微生物降解和被動物體代謝，因此在環(huán)境中具有持久性并可通過食物鏈蓄積。目前

5、，從世界各地采集的環(huán)境樣品、野生動物血清、組織樣品以及人類血清中都檢測到不同濃度的PFCs[2-6]。隨著研究的不斷深入，有關(guān)PFCs的環(huán)境問題已成為國際環(huán)境領(lǐng)域關(guān)注的熱點問題。PFCs對動物和人類健康的潛在影響引起了人們的廣泛關(guān)注。研究表明該類化合物暴露水生生物和哺乳動物將導(dǎo)致多系統(tǒng)的毒性效應(yīng)，包括肝臟毒性、免疫毒性、生殖毒性、發(fā)育毒性以及神經(jīng)毒性等。2006年美國環(huán)保署將PFOA列為“可能”或“疑似”致癌物質(zhì)，有可能誘發(fā)肝、睪丸、胰臟和乳腺癌。2009年5月9日聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署正式將PFOS及其鹽類和全氟辛基磺酰氟等

6、列為新的持久性有機污染物，同意減少并最終禁止使用該類物質(zhì)。肝臟是PFCs作用的主要靶器官之一，PFCs能引起實驗動物肝臟腫大和壞死。近期有關(guān)PFCs的肝臟毒理學(xué)效應(yīng)及其機制研究值得關(guān)注的一些重要問題有以下幾個方面：（1）肝臟形態(tài)學(xué)及病理學(xué)變化一定濃度的PFCs暴露刺激嚙齒動物肝臟相對重量增加，肝細(xì)胞明顯腫大和壞死，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解，核染色質(zhì)固縮和細(xì)胞質(zhì)空泡化，并伴隨炎癥現(xiàn)象[7]。（2）肝臟脂質(zhì)代謝的影響PFCs導(dǎo)致肝細(xì)胞脂滴增多，甘油三酯和游離膽固醇水平增加，而血清中甘油三酯降低，表明肝臟脂質(zhì)動態(tài)平衡被干擾。PFCs能通

7、過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisomeproliferator，PPARs）引起肝臟脂代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化以及肝細(xì)胞癌變等。PPARs有PPARa、PPARγ和PPARd（或β）三種亞型。PFOA及PFOS均能顯著誘導(dǎo)小鼠及大鼠的PPARa表達(dá)，PPARγ的誘導(dǎo)程度較低[8]。12/12研究表明，PFDoA暴露能誘導(dǎo)大鼠PPARa及其下游基因CPT1、ACOX和CYP4A1顯著表達(dá)。參與脂類合成的基因如SERBP-1c、SCD-1、HMGR和脂類轉(zhuǎn)運的基因如ABCA1均發(fā)生不同程度改變。此外，還發(fā)現(xiàn)PFO

8、A可與apoB48相互作用并降低細(xì)胞內(nèi)VLDL裝配過程中apoB48與脂類的結(jié)合，從而抑制VLDL的分泌[9]。以上研究表明PFCs暴露對肝臟脂肪分解、合成、分泌及轉(zhuǎn)運均能產(chǎn)生不同程度的影響。（3）肝臟抗氧化系統(tǒng)的影響PFOA能顯著誘導(dǎo)人肝瘤細(xì)胞HepG2內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生[10]以及淡水羅非魚肝原代培養(yǎng)細(xì)胞S