心肌微環(huán)境下nkx2-5基因誘導(dǎo)mscs向心肌分化

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2、專具妒餮辮。◇潲～的p。．．o_≮，堂皿夢(mèng)卅籬辮堿銎靜鹺一菇i鎏一蓼一飆譽(yù)_均易賊渤產(chǎn)鐒喇勵(lì)目錄中文摘要?????????????????????????．．1英文摘要?????????????????????????．．6研究論文心肌微環(huán)境下NKX2—5基因誘導(dǎo)MSCs向心肌分化前言?????????????????????????．13日U吾?????????????????????????．13材料與方法??????????????????????13結(jié)果?????????????????????????．23附圖?????????????????????????．2

3、6附表?????????????????????????．33討論?????????????????????????．34結(jié)論?????????????????????????．37參考文獻(xiàn)???????????????????????37綜述骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌定向分化的方法和機(jī)制?????41致謝????????????????????????????55個(gè)人簡(jiǎn)歷?????????????????????????56中文摘要心肌微環(huán)境下NKX2-5基因誘導(dǎo)MSCs向心肌分化摘要目的：缺血性心臟病是是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持

4、心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心臟衰竭最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病。心臟病最常見(jiàn)的死因主要是很多心臟病患者會(huì)發(fā)生急性心肌梗死。急性心肌梗死的特征是突然的冠狀動(dòng)脈閉塞，并導(dǎo)致氧氣供應(yīng)不足(缺血)，不可逆的肌肉損傷，心肌壞死。心臟的缺血隨后會(huì)啟動(dòng)個(gè)重構(gòu)的程序，其包括在幸存細(xì)胞代謝的修飾，左心室結(jié)構(gòu)的一系列改變：心臟的肥大、纖維化和心室的擴(kuò)張。這些改變都伴隨著一個(gè)對(duì)心臟不利的因素，并逐漸導(dǎo)致心臟代償功能失調(diào)和進(jìn)行性心力衰竭。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出多向分化潛能，各種干細(xì)胞可以從骨髓，脂肪組織，臍帶血，外周血中發(fā)現(xiàn)并分離出來(lái)。比如胚胎干細(xì)胞，骨髓來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)有廣泛的自我擴(kuò)

5、增能力，在合適的微環(huán)境下能分化成多種細(xì)胞：心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。在MSCs移植后，MSCs分泌的可溶性因素在心肌梗死后的心肌修復(fù)中起著非常重要的作用。MSCs的移植已顯示可以預(yù)防急性心肌缺血性損傷，而且可以通過(guò)促進(jìn)保護(hù)性細(xì)胞因子的釋放以促進(jìn)血管的再生。再者，最近的研究表示：缺血性心臟的干細(xì)胞移植會(huì)通過(guò)免疫抑制行為產(chǎn)生保護(hù)性作用。該研究也顯示MSCs的潛在刺激因素是一種新穎的心臟修復(fù)機(jī)制?？傊絹?lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，免疫抑制，血管再生，分化等，MSCs移植改變了心臟的功能。然而，沒(méi)有證據(jù)表明MSCs是否能防止心臟細(xì)胞的早衰。許

6、多研究已經(jīng)證實(shí)白體和異體MSCs的移植對(duì)于急性心肌損傷有很大的改善。因此，MSCs通過(guò)在不同培養(yǎng)條件下分化為各種不同的細(xì)胞，包括血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，從而減弱了心肌的損傷。同樣也有資料顯示MSCs產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠通過(guò)這些物質(zhì)的聯(lián)合作用改進(jìn)心臟的功能，包括減少炎癥，刺激宿主干細(xì)胞，減少血管再生和纖維化的重構(gòu)。所以，MSCs能夠而且通過(guò)替代病變的心肌細(xì)胞，提供大量的抑制細(xì)胞凋亡和促有絲分裂因子來(lái)改善心臟的損傷。許多實(shí)驗(yàn)己研究了對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞(cardiomyocyte，CM)的原代培養(yǎng)中文摘要的方法。在體外分離，培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，不但可以保持原來(lái)結(jié)構(gòu)和功能，乳鼠的

7、心肌會(huì)提供一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。與成年的心肌細(xì)胞相比，乳鼠心肌細(xì)胞具有分裂能力，適于培養(yǎng)，而且適合于進(jìn)行非病毒基因的轉(zhuǎn)染。NKX2．5是NK型同源盒基因家族NK2型的成員，NKX2．5對(duì)早期心肌的分化、整個(gè)心管的形成與環(huán)化起重要作用，且參與房室分隔、傳導(dǎo)系統(tǒng)及成熟心臟正常功能的維持，因此也成為心臟發(fā)育過(guò)程中最重要的轉(zhuǎn)錄因子。NKX2．5在早期心臟組細(xì)胞中有很高的表達(dá)，在小鼠胚胎的發(fā)生和成年心臟中有高水平持續(xù)表達(dá)。尤其是，在轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)形成時(shí)期，NKX2．5基因在特殊的心臟轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞顯示出瞬時(shí)表達(dá)提高。微環(huán)境由兩方面組成：細(xì)