化合物h057鎮(zhèn)靜催眠作用機制研究

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1、京堿如皆《從中固聲３鐘《張碩±研究生學位論文Ｗ北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院ＴＨＥＳＩＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｇ學校代碼；１００２３學號：Ｓ２０１２００８０４３碩ｉ學位論文化合物Ｈ０５７鎮(zhèn)靜傕眠作用機制研巧ＳｅｄａｔｉｖｅａｎｄＨｙｐｎｏｔｉｃＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄＨ０５７所院；藥物研究所姓名；王曉

2、沖指導教師：張建軍導師小組；張建軍、王貴彬、徐瑞明學科專業(yè)；藥理學研究方向：神經(jīng)精神藥理學完成日期：２０１５／１０／２４ＴＨＥＳＩＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｅｏｇ目錄摘要１ＡＢＳＴＲＡＣＴ４英文縮咯詞表（ＡＢＢＲＥＶＩＡＴＩＯＮ）８前言１１魏瓣１９魏結(jié)果２９一Ｈ２９＞化飾０５７鎮(zhèn)涯難用蕩巧學體１．Ｈ０

3、５７對小鼠自主活動的影響２９２．腹腔注射Ｈ０５７直接誘導小鼠睡眠３０３Ｈ０５７３１．對閥下劑量戊己比妥鋼誘導小鼠入睡率的影響４．側(cè)腦室注射Ｈ０５７直接誘導小鼠睡眠３１５．Ｈ０５７對小鼠肌張力的影響３２６．Ｈ０５７對小鼠體溫的影響３３７．Ｈ０５７對小鼠攝食的影響３４義小３５二、化合物Ｈ０５７對腦內(nèi)ＧＡＢＡ能神經(jīng)系統(tǒng)的影巧３６１ＡＢＡ０５７．Ｇａ受體括抗劑荷包牡丹堿對Ｈ鎮(zhèn)靜作用的影響％２．Ｈ０５７對致驚劑誘導小鼠驚厥的保護作用３７３．Ｈ０５７對小

4、鼠離體腦勻漿中ＧＡＢＡ含量的影響３８４．微透析測定Ｈ０５７對大鼠大腦皮層細胞外液ＧＡＢＡ含量的影響３９５．脾育腦片測定Ｈ０５７對小鼠下丘腦和大腦皮層細胞外液ＧＡＢＡ含量影響．４０６．小結(jié)二４１蘭、化合物Ｈ０５７對巧內(nèi)Ｏｒｅｘｉｎ能神線統(tǒng)的巧巧４２ｌ．Ｏｒｅｘｉｎ受體激動劑ＯｒｅｘｉｎＡ對Ｈ０５７誘導小鼠睡眠時間的影響４２２．Ｈ０５７對小鼠離體腦勻漿中單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響４３３．微透析測定Ｈ０５７對大鼠大腦皮層細胞外液單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響．．．．．．４４ＴＨＥ

5、ＳＩＳ．ＦＯＲＭ．ＳＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ４．４５．解育腦片測定Ｈ０５７對小鼠下丘腦和大腦皮層細胞外液單胺含量的影響．５Ｈ０４６．５７對紋狀體和大腦皮層單胺氧化酶活性的影響６．Ｈ０５７對小鼠紋狀體單胺囊泡轉(zhuǎn)運體２活性的影響４７７．小結(jié)Ｈ４８４９龍５５結(jié)論５６０＃：＾巧６１綜巧６９致謝個人倚歷７１獨創(chuàng)性聲明７２ＴＨＥ

6、ＳＩＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ本科室與北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所藥化室張純貞研巧員課題組合作一，從系列帳嗦類化合物中定向篩選出化合物Ｈ０５７，其結(jié)構新穎且具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用。本論文旨在對Ｈ０５７的鎮(zhèn)靜催眠作用進行藥效學評價，并對其機制進行初步探索。腹腔注射Ｈ０５７（苗ｍｇ／ｋｇ）５ｍｉｎ后，即可觀察到小鼠出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)靜現(xiàn)象。給藥１５ｍｉｎ

7、后，利用開場實驗測定小鼠自主活動。結(jié)果表明，Ｈ０５７５和２５ｍｇ／ｋｇ，（２５％。Ｈ６０ｉ．ｐ．能顯著抑制小鼠的自主活動，抑制率分別為和６６％腹腔注射０５７）食ｍｇ／ｋｇ）能直接誘導１００％小鼠翻正反Ｉｔ消失，６０ｍｇ／ｋｇ和８０ｍｇ／ｋｇ組小鼠睡眠潛伏期分別為（２４±１１ｍｉｎ和２０±７ｍｉｎ，睡眠時間分別為巧６±１５ｍｉｎ和）（））１２４±６４ｍｉｎ。協(xié)同閱下劑量戊己比妥鋼實驗結(jié)果顯示，Ｈ０５７能顯著増加闊下劑（）５５ｋ量戊己比妥鋼誘導小鼠的入睡率，ｍｇ／ｋｇ和２ｍ

8、ｇ／ｇ組小鼠的入睡率分別增加為８７．５％和１００％０５７２０１ｍｉｎ／。同時，直接經(jīng)側(cè)腦室給予Ｈ帖，只），也能引起（小鼠翻正反射消失，顯示Ｈ０５７能夠Ｗ原型起效。Ｗ上實驗結(jié)果表明Ｈ０５７具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用。通過懸掛實驗測試Ｈ０５７對小鼠化張力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥４０ｍｉｎ后，溶劑對照姐小鼠全部能懸掛于繩上超過１ｍｉｎ，１０ｍｇ／ｋｇ和２０ｍｇ／ｋｇ組小鼠只有１／２能懸掛于繩上超