治療藥物監(jiān)測和給藥個(gè)體化

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1、治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述therapeuticdrugmornitoring，TDM：又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）:在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù)，測定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時(shí)候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不佳，或者即便給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。TDM

2、的臨床意義使給藥方案個(gè)體化診斷和處理藥物過量中毒進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率降低治療費(fèi)用避免法律糾紛藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～

3、5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍藥物治療中的誤區(qū)誤區(qū)：認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量。傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療

4、效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:①個(gè)體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。④合并用藥引起的藥物相互作用等等。只有針對每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用?？剐穆墒СＫ幤蒸斂ㄒ虬罚渲委煗舛确秶^窄，當(dāng)過量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反

5、應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對有些人而言可能過低，導(dǎo)致治療失?。欢鴮α硪恍┤硕?，則可能引起毒性反應(yīng)。舉例：前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導(dǎo)與評價(jià)作用:例如，通過TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整

6、后；中毒率控制在5％以下。二血藥濃度與藥理效應(yīng)對大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關(guān)性強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。

7、而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10～2020～3030～40＞40臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度50～100＞2503

8、50～400550～850800～11001250～15001600～1800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡血藥濃度的區(qū)域劃分（1）兩線最低有效濃度（MEC）最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū)無效區(qū)治療窗中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有