笫八章治療藥物監(jiān)測與給藥個體化

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1、第八章治療藥物監(jiān)測與給藥個體化第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。TDM的定義定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準

2、藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。TDM的臨床意義使給藥方案個體化診斷和處理藥物過量中毒進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率降低治療費用避免法律糾紛藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg

3、/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍藥物治療中的誤區(qū)誤區(qū)：認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量

4、的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。④合并用藥引起的藥物相互作用等等。只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用?？剐穆墒СＫ幤蒸斂ㄒ虬?，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失敗；而對另一些人

5、而言，則可能引起毒性反應。舉例：前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃

6、度是一件很困難的事，目前尚無法做到通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關性強于與每日總劑量的相關性舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關較差。有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2

7、％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎