治療腫瘤的抗體藥物

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1、《抗體工程與抗體工程藥物》——治療腫瘤的抗體藥物生命科學(xué)院主要內(nèi)容抗體藥物的概念治療腫瘤抗體藥物發(fā)展歷史惡性腫瘤抗體藥物治療惡性腫瘤靶向治療類抗體藥物封閉類抗體藥物效應(yīng)子殺傷類抗體藥物抗血管類抗體藥物發(fā)展趨勢和存在問題什么是抗體藥物抗體是指機(jī)體在抗原性物質(zhì)刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，能與細(xì)菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預(yù)防、治療疾病的作用?？贵w藥物的特點特異性：抗體跟抗原表位的結(jié)合，是高度特異性的，一種抗體只能與相對應(yīng)的另一種抗原結(jié)合。所以，抗體藥物是一種靶向藥物，對靶點抗原具有高度特異性，這使抗體藥物在治療上非常有優(yōu)勢，可

2、以高度專一性的治療某種疾病?？鼓[瘤抗體藥物的研究表明，其特異性主要表現(xiàn)為特異性結(jié)合、選擇性殺傷靶細(xì)胞、體內(nèi)靶向性分布和具有更加強(qiáng)的療效。多樣性：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結(jié)構(gòu)的多樣性和作用機(jī)制的多樣性等方面?？梢杂靡粋€抗體抑制一個靶點，也可以制造一個抗體來促進(jìn)靶點的功能，還可以想辦法改造這個抗體，如在抗體上加一個彈頭，辦法很多。定靶制備：抗體藥物的優(yōu)點是可以定靶制備，一旦找到一個靶點，可針對這個特定的靶分子，定向制備相應(yīng)的抗體，也可根據(jù)需要選擇相應(yīng)的“效應(yīng)分子”，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián)物或融合蛋白，這些免疫偶聯(lián)物或融

3、合蛋白就是我們所需要的有不同的治療作用的抗體藥物?？贵w藥物的研發(fā)抗體藥物的研究與開發(fā)的技術(shù)流程包括：靶分子的挑選、抗體人源化、人抗體制備、抗體基因克隆、抗體庫構(gòu)建、抗體篩選、抗原表位預(yù)測、建模分析、動物模型、人體試驗、抗體表達(dá)載體構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)，等等。當(dāng)今世界，抗體藥物是生物醫(yī)藥的研發(fā)熱點，單克隆抗體藥物引發(fā)了生物技術(shù)藥物開發(fā)革新浪潮，在全球生物技術(shù)藥品的市場份額中穩(wěn)居第二，并有超過重組蛋白藥物的趨勢。近年來已20種單克隆抗體藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市，其中有9種已被歐盟批準(zhǔn)，并有數(shù)十種抗體藥物進(jìn)入Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗?？贵w藥物的應(yīng)用抗

4、體藥物主要應(yīng)用在臨床治療上，尤其是腫瘤疾病的臨床治療。很多抗體對腫瘤細(xì)胞有選擇性殺傷作用，可用來做很多腫瘤的臨床治療。目前已經(jīng)開發(fā)的大部分抗體藥物基本都是腫瘤治療藥物。此外，除用于腫瘤的治療外，抗體可用于治療多種疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等?？贵w藥物分類目前正在進(jìn)行開發(fā)和已經(jīng)投入市場的抗體藥物主要有以下幾種用途：器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)；腫瘤免疫診斷；腫瘤免疫顯像；腫瘤導(dǎo)向治療；哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病；抗獨特型抗體作為分子瘤苗治療腫

5、瘤；多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細(xì)胞因子融合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。治療腫瘤抗體藥物的歷史1.1抗體藥物的誕生與發(fā)展100多年歷史1890年，Behing等人已經(jīng)開始采用抗毒血清治療毒素中毒，這些抗毒血清的活性藥物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗體，它們可以說是最早的抗體藥物。2001年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗地高辛多克隆抗體治療地高辛中毒，可見多克隆抗體藥物在治療各種急性中毒中依然發(fā)揮著重要的作用。但，多克隆抗體藥物因其異質(zhì)性和異源性，其藥效學(xué)、藥理學(xué)效應(yīng)、體內(nèi)非特異分布及毒副作用無法有效控制，因而在其他非急性疾病，例如惡性

6、腫瘤、風(fēng)濕病等的治療中均難以發(fā)揮作用。單克隆抗體藥物的出現(xiàn)為抗體藥物的發(fā)展起了關(guān)鍵性的推動作用。Kohler和Milstein于1975年創(chuàng)立的雜交瘤技術(shù)，第一次獲得了抗單一抗原的單克隆抗體。單克隆抗體專一識別并與特異位點結(jié)合的特性使之可以在有效地發(fā)揮藥效的同時減少毒副作用。1982年，PhilipKarr的淋巴瘤患者對專門為其特制的鼠抗獨特型單克隆的治療表現(xiàn)為完全緩解，幾乎治愈。缺點：可引起人體產(chǎn)一人抗鼠抗體(HAMA)，無法在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用;到達(dá)腫瘤的藥物較少，對腫瘤細(xì)胞的殺傷力有限，不能發(fā)揮明顯的殺傷腫瘤的作用;靶向性差與毒副

7、作用強(qiáng);成本高。20世紀(jì)80年代，導(dǎo)向治療腫瘤的策略應(yīng)運(yùn)而生，“生物導(dǎo)彈”的思路掀起了抗體藥物的熱潮。1984年，利用DNA重組技術(shù)，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合拼接，發(fā)明了更接近人抗體的嵌合抗體。1986年，進(jìn)一步將鼠單克隆抗體可變區(qū)中的多數(shù)序列及恒定區(qū)序列均替換為人抗體的序列，創(chuàng)立了改形人源化抗體技術(shù)，理論上使得被改造的工程抗體比嵌合抗體更接近于人抗體。20世紀(jì)80年代，隨著抗體庫技術(shù)、嵌合小鼠技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的出現(xiàn)，又發(fā)展了全人體抗體。嵌合抗體、改形抗體、全人抗體技術(shù)的建立，基本解決了抗體藥物的異源性問題。成本

8、：20世紀(jì)90年代，控制在2$/mg以下.1.2治療腫瘤抗體藥物的興起近20年特點：不局限于靶向治療，生長因子的中和封閉抗體、受體信號傳導(dǎo)阻斷抗體、抗血管抗體等多種抗體出現(xiàn)1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個治療腫瘤的抗體藥物上市：抗CD2