(醫(yī)學)基因組進化的分子基礎

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1、基因組進化的分子基礎基因組進化的分子基礎:突變重組轉(zhuǎn)座突變1.1突變的機制?自發(fā)性損傷(復制中的損傷、堿基的自發(fā)性化學改變、自發(fā)脫堿基、細胞的代謝產(chǎn)物對DNA的損傷)?物理因素引起的損傷(電離輻射、紫外線、熱誘變等)?化學因素引起的損傷(烷化劑、堿基類似物、嵌入試劑等)1.1.1自發(fā)性損傷錯配突變純化學的堿基配對差錯率為:5％～10％為維持基因組的穩(wěn)定性,DNA的復制必須增加幾個數(shù)量級,提高DNA復制的精確性有2種方法:?滲入堿基的篩選?錯配堿基的校正堿基異構式引起DNA復制過程的錯誤-----自發(fā)突變堿基異構式:A(amino氨基)A(im

2、ino亞氨基)C(a)C(i)G(keto酮式)G(enol烯醇式)G(k)G(e,i)T(keto)T(enol-2’)orT(enol-4’)誤導滲入堿基異構式引起DNA復制的錯配G(k)C(a)正確配對A(a)T(k)錯誤配對G(k)T(e)A(a)C(i)A(i,anti)A(a,syn)A(i,anti)G(k,syn)G(e,i,anti)G(k,syn)G(e,i,anti)A(a,syn)A(i)C(a)G(e)T(k)A(a)T(k)A(a,anti)T(k,anti)C(i)C(a,anti)A(a)A(i,anti)堿基

3、異構式引起DNA的錯配突變C(i)C(a)G(k,syn)G(k,syn)G(k,anti)G(k)滑序復制堿基類似物(Baseanalog)2-氨基嘌呤(AP或2-AP)2-Aminopurine5-溴尿嘧啶(BrU)5-BromineUracilOOBrNH21.1.2化學因素引起的損傷5-BrU:G:A烯醇式enolBrOHHOBr酮式KetoHOAGCTTCCTATCGAAGGATAGCTBCCTATCGAAGGAT酮式5-BrU的滲入AGCTBCCTATCGAAGGATAGCTCCCTATCGAGGGAT第二輪復制A·T?G·C轉(zhuǎn)變

4、AGCTBCCTATCGAGGGATAGCTTCCTATCGAAGGAT第一輪復制酮式到稀醇式的轉(zhuǎn)變烯醇式滲入為G·C?A·T轉(zhuǎn)變堿基的化學修飾導致突變又稱化學突變劑:亞硝酸(nitrousacidHNO2)羥氨(hydroxylamineHA)甲磺酸乙酯(ethylmathanesulfonateEMS)N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidionNNG)NH2OH(HydroxylamineHA羥胺)C(i)A(a)HNHHOC(a)HAHNHHHOHNHHOHNHHOHNH

5、HONH嵌合劑的質(zhì)突變作用吖啶橙(AcridineOrangeAO)扁平染料分子溴化乙錠(EthidiumBromideEB)-ATTTTTCG--TAAAAAGC--ATTTCG--TAAAGC-TAOT-ATEBTTTTCG--TA分子插入AOEB-ATTTCG--TAAAGC--ATX’TTTTCG--TAXAAAAGC-XAAAAGC-結果產(chǎn)生－－－移框突變?紫外線的致突變作用---嘧啶二聚體(TTdimer)∧U.V.…CTTA…物理因素引起的損傷脫氨氧化U.V.CUA(a)U.V.U.V.H2OH++OH-C(a)C(i)A(a)

6、脫嘌呤造成的突變:堿基替代、缺失、重復、移框1.2突變的效應?突變對基因組的影響同義突變:沒有改變產(chǎn)物氨基酸序列的密碼子錯義突變:堿基序列的改變引起了氨基酸序列的改變(中性突變、滲漏突變)無義突變:堿基的改變使代表某種氨基酸的密碼子變?yōu)榈鞍缀铣傻慕K止密碼子連讀突變:與終止突變正好相反,終止密碼子變成指令某一氨基酸的密碼子,使翻譯繼續(xù)進行?突變對多細胞生物的影響?多細胞生物的細胞有2種類型:體細胞－－不參與時代間的遺傳事件種質(zhì)細胞－－負責將遺傳物質(zhì)傳遞給下一代?多細胞突變產(chǎn)生的影響:體細胞－－僅限其本身、不會影響后代及進化;即使死亡,也有同類型

7、的體細胞存在;引起細胞無限增值的突變,使細胞分裂失去控制,產(chǎn)生腫瘤;種質(zhì)細胞－－當代不會對個體表型產(chǎn)生重要影響,局限于很小的器官;可以傳遞給下一代,使子代個體所有細胞都含有從親代繼承的突變;?多細胞生物的突變效應分為2類:功能喪失:使蛋白質(zhì)的活性降低或喪失;顯性、隱姓;顯性導致遺傳病,如Marfan綜合癥,產(chǎn)生異常的結締組織蛋白原纖維蛋白;功能增益:突變提供一種異常蛋白質(zhì)活性;一般為顯性;多發(fā)生在調(diào)控區(qū),如使1個或多個基因在錯誤的組織中表達,導致細胞功能紊亂,或控制細胞周期的一個或幾個基因的過量表達,使細胞分裂失控引發(fā)癌癥;?突變率與生物的復

8、雜性生物進化的基本動力:突變?nèi)绻蛔兟侍撸蚪M處于不穩(wěn)定狀態(tài),不利于進化;現(xiàn)存生物,包括低等生物和高等生物基因組的自發(fā)突變率約為10－9－－－－這是各種因素綜