慢性咳嗽病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

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1、慢性咳嗽病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】慢性咳嗽;病因;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展慢性咳嗽發(fā)病率較高，是患者就診最常見(jiàn)的原因之一。臨床上通常將以咳嗽為惟一癥狀或主要癥狀、時(shí)間超過(guò)8周、胸部X線(xiàn)檢查無(wú)明顯異常者稱(chēng)為不明原因慢性咳嗽，簡(jiǎn)稱(chēng)慢性咳嗽[1]。由于其病因復(fù)雜，且臨床表現(xiàn)缺乏特征性，常造成誤診、漏診，不僅增加了患者的痛苦，也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。自從應(yīng)用Irwin1981年提出并于1990年修改的慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序以來(lái)，慢性咳嗽的診斷和治療取得了很大進(jìn)展[2]。近年來(lái)隨著誘導(dǎo)痰、24小時(shí)食管pH值監(jiān)測(cè)等技術(shù)的改進(jìn)和檢測(cè)方法的改善，使88%～100%的慢

2、性咳嗽患者得到明確診斷，使84%～98%的患者咳嗽癥狀消除或緩解[3]。本文就慢性咳嗽的常見(jiàn)病因、發(fā)病機(jī)制方面的進(jìn)展做一綜述。1病因慢性咳嗽的病因多種多樣，可單獨(dú)存在，也可合并存在。Irwin等[4]于1981年首次提出慢性咳嗽的解剖學(xué)診斷程序，其內(nèi)容包括詢(xún)問(wèn)病史、詳細(xì)的體格檢查和選擇相應(yīng)的輔助檢查，如胸部X線(xiàn)平片、支氣管激發(fā)或舒張?jiān)囼?yàn)、鼻竇平片及CT檢查。1990年Irwin等[5]將24小時(shí)食管pH值監(jiān)測(cè)加入診斷程序，在此基礎(chǔ)上作出病因的擬診，再通過(guò)診斷性治療加以證實(shí)。1999年Brightling等[6]加入誘導(dǎo)痰細(xì)1胞分析，改進(jìn)了慢性咳嗽病因解

3、剖學(xué)診斷程序，擴(kuò)大了慢性咳嗽病因的診斷范圍。近年來(lái)，歐美和日本相繼制訂了急性和慢性咳嗽的病因診斷和治療指南。繼歐美和日本后，我國(guó)于2005年11月正式發(fā)布了《咳嗽的診斷與治療指南(草案)》[7]，于2008年對(duì)其進(jìn)行了修訂，加入國(guó)內(nèi)外咳嗽領(lǐng)域研究最新進(jìn)展，并于2009年6月頒布[8]。該指南指出常見(jiàn)慢性咳嗽的病因是咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS，又稱(chēng)PNDS)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)和胃-食管反流性咳嗽(GERC)[8]，這些原因占了呼吸內(nèi)科門(mén)診慢性咳嗽比例的70%～95%。歐美很多研究表明，引發(fā)慢性咳嗽的常見(jiàn)病因?yàn)閁ACS

4、、CVA和GERC[5,9,10]。日本的病因分布與歐美有所不同，GERC患病率極低[11]。隨著1989年Gibson等[12]發(fā)現(xiàn)EB，EB已成為慢性咳嗽的常見(jiàn)原因，約占慢性咳嗽的10%～20%。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道的常見(jiàn)慢性咳嗽的病因與《咳嗽的診斷與治療指南指南(2009版)》相同，但分布有所差異，可能與種族、飲食和環(huán)境有關(guān)[13,14]。其他病因較少見(jiàn)，但涉及面廣，如變應(yīng)性咳嗽、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、支氣管結(jié)核、ACEI性咳嗽、支氣管肺癌、心理性咳嗽等。2發(fā)病機(jī)制現(xiàn)有的資料顯示，咳嗽感受器主要位于上、下呼吸道(直到終末支氣管)、鼻竇、角膜、心包膜、

5、膈，食管、胃、外耳道、鼓膜等處，通過(guò)不同神經(jīng)傳遞沖動(dòng)，其中以喉部和氣管(特別是氣管隆凸)的咳嗽2感受器最敏感。慢性咳嗽的發(fā)生原因可能是咳嗽感受器受到物理、化學(xué)刺激增多，或者是咳嗽敏感性增加的結(jié)果。目前發(fā)現(xiàn)，氣道炎癥是慢性咳嗽患者普遍存在的特征。由于炎癥的存在，導(dǎo)致氣道上皮受損(如上皮表面的磷脂屏障被破壞，纖毛正常運(yùn)動(dòng)破壞)，使咳嗽感受器暴露過(guò)多，容易受到物理或化學(xué)的刺激。同時(shí)，氣道浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)也可能直接或間接刺激咳嗽感受器。另外，感覺(jué)神經(jīng)肽的釋放也與咳嗽感受器敏感性增高有關(guān)。2.1CVACVA與典型哮喘的發(fā)病機(jī)理基本相同，都是以持續(xù)氣道

6、慢性炎癥與氣道高反應(yīng)為特點(diǎn)，CVA的氣道病理改變表現(xiàn)為慢性炎癥，即炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，小血管充血、滲出，支氣管黏膜下肥大細(xì)胞活化，引起嗜酸粒細(xì)胞聚集和支氣管黏膜上皮損傷，氣道重塑[15]。De等[16]研究表明腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-5、IL-8為參與CVA發(fā)病的重要炎性因子，Bradding等[17]研究表明TNFa在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支氣管黏膜均有高水平表達(dá)，而且哮喘患者存在TH1/Th2失衡，特別是Th1免疫反應(yīng)下降,可導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子生成，造成慢性氣道炎癥。隨著對(duì)細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子的研究加深，發(fā)現(xiàn)哮喘的免疫功能

7、實(shí)質(zhì)是Th1與Th2亞群功能失調(diào)，表現(xiàn)為T(mén)h2亞群功能亢進(jìn)。一旦Th1與Th2比例失調(diào)，可導(dǎo)致IgE增多和氣道嗜酸粒細(xì)胞聚集、活化。IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合使之致敏，當(dāng)機(jī)體再次接觸抗原，抗原與IgE結(jié)合可激發(fā)致敏的肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致3氣道可逆性阻塞[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，腦垂體前葉P物質(zhì)免疫反應(yīng)神經(jīng)密度在咳嗽變異型哮喘組患者高于典型哮喘組與正常對(duì)照組，說(shuō)明呼吸道感受器神經(jīng)異?；蛟S與咳嗽受體的高反應(yīng)性有關(guān)，這可能是咳嗽變異型哮喘的病理特征之一?？人宰儺愋韵c哮喘一樣，在遺傳學(xué)上亦屬多基因遺傳

8、，到目前為止,來(lái)自國(guó)內(nèi)外不同種族的關(guān)于哮喘與HLAⅡ類(lèi)分子相關(guān)性的研究報(bào)告不一，法國(guó)Senec