《醫(yī)學(xué)遺傳與胚胎發(fā)育》ppt12 生化遺傳

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1、Biochemicalgeneticdisorders第九章生化遺傳病先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)將由酶的遺傳缺陷所致的疾病稱為先天性代謝缺陷分子病(Moleculardisease)：將非酶類蛋白異常所致的疾病稱為分子病Garrod于1902年提出先天性代謝差錯(cuò)(inbornerrorsofmetabolism)的概念A(yù).E.GarrodBeatriceBatesonPauling(1949)提出分子病(moleculardisease)的概念遺傳方式大多數(shù)為AR,少數(shù)為XR,極少數(shù)為AD一、人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)

2、和遺傳控制1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變第一節(jié)血紅蛋白病正常Hb的組成1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型血紅蛋白珠蛋白(globin)血紅素(Heme)?基因簇?基因簇Hb(Hemoglobin)=α2(β)2和α2(δ)2一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個(gè)Hb單體→球形四聚體8類α鏈：（ζ、α）141個(gè)氨基酸Hb單體一、二級(jí)結(jié)構(gòu)9類β鏈：（β、δ、γ、ε）146個(gè)氨基酸Hb單體一、二級(jí)結(jié)構(gòu)Hb單體三級(jí)結(jié)構(gòu)血紅素Hb單體四級(jí)結(jié)構(gòu)2、α、β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)珠蛋白基因特點(diǎn)：排列緊密，有共同起源，含有假

3、基因11p1516p13?2?1?2?1ζΨζψα2ψα13、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變(妊娠8周內(nèi))2%98%⑴胚胎早期先合成?和?→HbGowerⅠ（?2?2）同時(shí)或稍后合成?和?→HbGowerⅡ（?2?2）HbPortland（?2?2）⑵12周時(shí)?和?逐漸消失，?鏈迅速增加，?開始合成，HbF為主（?2?2）⑶妊娠末期和出生不久，?鏈迅速降低，?鏈迅速增加，HbA（?2?2）98%；HbA2（?2?2）2%1、血紅蛋白變異體（1）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機(jī)制①單個(gè)堿基變換(90%):a、錯(cuò)義突變：如：HbGChinese(α20/30谷→谷胺）GAA(

4、GAG)→CAA(CAG)又如：HbS(β6谷→纈）GAA(GAG)→GUA(GUG)二、血紅蛋白的異常b、無義突變：原密碼子→終止密碼子例：HbMckees-Rock?145AAGUAUCACUAA賴---酪---組----終止AAGUAACACUAA賴---終止c、終止密碼子突變?nèi)鏗bConstantSpring簡(jiǎn)稱HbCS,其α基因的第142位終止密碼發(fā)生了突變終止密碼谷氨酰胺密碼UAA(142)→CAA……直到173位才出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼,α鏈延長到172個(gè)氨基酸。小提示：起始密碼子：ATG終止密碼子：TAA、TAG、TGA②密碼子缺失或插入

5、(codondeletion/insertion)如:HbLeidonβ6谷→0HbLyonβ17賴→0,18纈→0HbGradyα116-118插入谷→苯丙→蘇?89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598AGUGAGCUGCACGUG?8990969798----絲—谷—亮—組—纈----又如:HbGumHiu③移碼突變(frame-shiftmutation)插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù),造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變,導(dǎo)致移碼突變。如：HbTak的

6、β基因第146-147密碼子之間插入AC終止密碼146147蘇氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...④融合基因(fusinggene)二種非同源基因的部分片段拼接,稱為融合基因。血紅蛋白變異體功能的改變?nèi)芙舛冉档虷bSβ6谷→纈不穩(wěn)定血紅蛋白HbBristolβ67纈→天O2的親和力增高HbBristolβ67纈→天O2的親和力降低HbZurichβ63組→精形成高鐵血紅蛋白HbMBostonα58組→酪合成速率降低HbCS（2）血紅蛋白變異體導(dǎo)致的血紅蛋白?、僦饕R床癥狀:溶血性貧血紫紺紅細(xì)胞代償性增多②病例：a）鐮狀紅細(xì)胞貧血癥

7、(sicklecellanemia)即HbS病發(fā)病原理:β6谷→纈ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAGHbS因親水性谷氨酸被疏水性纈氨酸取代，在脫氧情況下，溶解度下降5倍，在氧張力低的毛細(xì)血管區(qū)形成管狀結(jié)構(gòu)和凝膠化，導(dǎo)致紅細(xì)胞扭曲成鐮刀狀。Normalredcellsmaintaintheirshapeastheypassthroughthecapillariesandreleaseoxygentotheperipheraltissues(upperpanel).Hemoglobinpolymersform

8、inthesickleredcellswithoxygenrelease,causingthemtodefo