口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則

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1、口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則1997年8月美國FDA發(fā)布2009年6月藥審中心組織翻譯蘇威制藥公司翻譯北核協(xié)會審核藥審中心最終核準目錄Ⅰ.前言…………………………………………………………………………………1Ⅱ.背景…………………………………………………………………………………1Ⅲ.生物藥劑學分類系統(tǒng)………………………………………………………………2Ⅳ.建立溶出度質(zhì)量標準………………………………………………………………3A.建立新化學實體溶出度質(zhì)量標準的方法……………………………………4B.建立仿制藥品溶

2、出度質(zhì)量標準的方法………………………………………5C.特例……………………………………………………………………………5D.繪圖或效應(yīng)面優(yōu)化法…………………………………………………………6E.體內(nèi)-體外相關(guān)性………………………………………………………………6F.質(zhì)量標準的驗證和證實………………………………………………………7Ⅴ.溶出曲線比較………………………………………………………………………7A.模型非依賴性相似因子方法…………………………………………………7B.模型非依賴性多變量置信區(qū)域方法……………………

3、……………………9C.模型依賴性方法………………………………………………………………9Ⅵ.溶出度與SUPAC-IR…………………………………………………………………9Ⅶ.體內(nèi)生物試驗的豁免……………………………………………………………10附錄A口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則Ⅰ.前言本指南適用于普通口服固體（Immediaterelease,IR）劑型，可提供以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗的一般建議；（2）設(shè)定與藥物生物藥劑學特性相關(guān)的溶出度質(zhì)量標準的方法；（3）比較溶出度曲線的統(tǒng)計學方法；（4）協(xié)助確定在何種

4、情況下溶出度試驗足以證明可以豁免體內(nèi)生物等效性研究的方法。本文還針對藥品在批準后生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，溶出度試驗在確保藥品質(zhì)量和療效一致性方面的建議。附錄A以摘要形式概述了溶出度試驗的方法學、儀器和操作條件。本指南的目的旨在通過提供獲得溶出度比較曲線的參考意見，以完善SUPAC–IR行業(yè)指南；普通口服固體制劑；工藝放大和批準后變更；化學、生產(chǎn)和控制；體外溶出度試驗和體內(nèi)生物等效性研究的文檔管理。Ⅱ.背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理條件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在胃腸道的生物膜

5、通透性。上述步驟中由于前兩步具有決定作用，因此藥物的體外溶出度有可能預測體內(nèi)行為?；谶@些基本的考慮，口服速釋固體制劑，如片劑和膠囊，其體外溶出度試驗可用于（1）評價制劑批間質(zhì)量的一致性；（2）指導新制劑的開發(fā)；（3）產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性。在藥物批準過程中，確定溶出度試驗質(zhì)量標準時，應(yīng)考慮到藥物的溶解度、生物膜通透性、溶出度和藥代動力學特性等。這些考慮還應(yīng)用于確保藥品始終是等效的，并確保在生產(chǎn)規(guī)模放大后和在藥品批準后發(fā)生某些變更時，生產(chǎn)

6、的產(chǎn)品是一致的。遞交到食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥上市申請（NDAs）中有生物利用度數(shù)據(jù)和體外溶出度數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)和化學、生產(chǎn)和控制（CMC）數(shù)據(jù)共同表征了藥品的質(zhì)量和療效。一般情況下，這些數(shù)據(jù)可用于體外溶出度研究的藥品批次多為關(guān)鍵的臨床研究和/或生物利用度研究批次，以及在藥品開發(fā)過程中其他人體研究中使用的批次。仿制藥申請（ANDAs）的批準需要適當?shù)纳锏刃詳?shù)據(jù)和同等的體外溶出度及1CMC數(shù)據(jù)（21CFR314.94）。仿制藥的體外質(zhì)量標準應(yīng)根據(jù)溶出度曲線制定。對于新藥申請以及仿制藥申請，溶出度質(zhì)量

7、標準應(yīng)根據(jù)可接受的臨床批次、生物利用度批次和/或生物等效性批次的結(jié)果制定。NDA的質(zhì)量標準一旦確定，溶出度質(zhì)量標準將作為批間質(zhì)量保證的方法在美國藥典（USP）中作為法定標準予以公布，并成為隨后所有具有相同活性成分的IR產(chǎn)品的法定質(zhì)量標準。一般情況下，該法定溶出度標準為單點的溶出度試驗，并非溶出度曲線。Ⅲ.生物藥劑學分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解度和生物膜通透性，文獻（Amidon1995）推薦應(yīng)用以下生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）：1類：高溶解度–高通透性藥物2類：低溶解度–高通透性藥物3類：高溶解度–低通透性藥物4類：

8、低溶解度–低通透性藥物上述分類可以作為設(shè)定體外溶出度質(zhì)量標準的依據(jù)，也可用于預測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）的根據(jù)。藥物的溶解度是通過將最高劑量單位的藥物溶解于pH值在1.0和8.0之間的250mL緩沖液中而測得的。當藥物的劑量/溶解度所得溶液體積小于或等于250mL時，認為藥物為高溶解度。一般情況下，對于在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定的藥物，吸收度高于90%的藥物認為是高通透性藥物，或藥物的生物膜