普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)

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1、附件1普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則—、刖百本指導(dǎo)原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗(yàn)的一般要求；（2）根據(jù)生物藥劑學(xué)特性建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的方法；（3）溶出曲線比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（4）體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)豁免（即采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)）的一般考慮。本指導(dǎo)原則還針對(duì)藥品的處方工藝在批準(zhǔn)后發(fā)生變更時(shí)，如何通過(guò)溶出度試驗(yàn)確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性提出了建議。附錄對(duì)溶出度試驗(yàn)的方法學(xué)、儀器和操作條件進(jìn)行了概述?！?匚F、冃艮固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中

2、的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對(duì)吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗(yàn)有可能預(yù)測(cè)其體內(nèi)行為?；谏鲜隹紤]，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗(yàn)方法，有下列作用：1?評(píng)價(jià)藥品批間質(zhì)量的一致性；2.指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；3?在藥品發(fā)生某些變更后(如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所變更和生產(chǎn)工藝放大)，確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性。在藥品批準(zhǔn)過(guò)程中確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動(dòng)力學(xué)特性等因素，以保證藥品批間質(zhì)量的一致性、變更以及工藝放大

3、前后藥品質(zhì)量的一致性。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)提供關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品以及其他人體試驗(yàn)用樣品的體外溶出度數(shù)據(jù)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論是新藥還是仿制藥申請(qǐng)，均應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。三、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)(Amidon1995):1類(lèi)：高溶解性-高滲透性藥物2類(lèi)：低溶解性-高滲透性藥物3類(lèi):高溶解性-低滲透性藥物4類(lèi)：低溶解性-低滲

4、透性藥物上述分類(lèi)原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測(cè)能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性(IVIVC)。在37±1°C下，測(cè)定最高劑量單位的藥物在250mLpH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當(dāng)藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時(shí)，可認(rèn)為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據(jù)表明其良好滲透性的藥物，可認(rèn)為是高滲透性藥物。在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時(shí)間為15?20分鐘。對(duì)于高溶解性-高滲透性（1類(lèi)）及某些情況下的高溶解性-

5、低滲透性（3類(lèi)）藥物制劑，以O(shè).lmol/LHCl為介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)條件下，15分鐘的溶出度大于85%時(shí)，可認(rèn)為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時(shí)間慢，建議在多種介質(zhì)中測(cè)定溶出曲線。對(duì)于低溶解性-高滲透性藥物（2類(lèi)），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性。對(duì)于此類(lèi)制劑，建議在多種介質(zhì)中測(cè)定溶出曲線。對(duì)于高溶解性-低滲透性藥物（3類(lèi)），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內(nèi)外相關(guān)

6、性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率之比。對(duì)于低溶解性-低滲透性藥物（4類(lèi)），制備口服制劑比較困難。四、溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立建立體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問(wèn)題。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確

7、定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：1?單點(diǎn)檢測(cè)可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。2.兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測(cè)(1)可反映制劑的溶出特征。(2)作為某些類(lèi)型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗(yàn)(如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑)。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測(cè)法，能更好地反映制

8、劑的特點(diǎn)，有助于質(zhì)量控制。(―)新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa,同時(shí)，測(cè)定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)可能有助于溶出方法的選擇和建立。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。應(yīng)在適當(dāng)、溫和的試驗(yàn)條件