Survivin基因與婦科腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

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1、Survivin基因與婦科腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展survivin基因;婦科腫瘤;細(xì)胞凋亡凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisproteins,IAPS）是一類凋亡抑制蛋白家族，在桿狀病毒群中被發(fā)現(xiàn)，包含有XIAP、CIAP1、CIAP2、NAIP、survivin、livin、Bruce七個(gè)成員。survivin是該家族中最小的一個(gè)成員，是經(jīng)效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1（EPR1）cDNA在人類基因組文庫(kù)中分離篩選出來(lái)的。它象Bruce一樣，只包含單一的BIR(桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復(fù)序列)和缺乏C末端環(huán)指結(jié)構(gòu)，是哺乳動(dòng)物IAP

2、S家族中的特有結(jié)構(gòu)［１］。本文就survivin分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)、功能與婦科腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。1Survivin的分子結(jié)構(gòu)與組織分布Survivin與EPR1基因的編碼區(qū)序列高度互補(bǔ)，位于染色體17q25上靠近端粒的位置，全長(zhǎng)約14.7Kb,由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，包含2個(gè)主要的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，起始點(diǎn)上游即在2560~2920處是缺乏TATA啟動(dòng)子和GCGC富含區(qū),編碼142個(gè)氨基酸的蛋白。Muchmore等［１］發(fā)現(xiàn)survivin除了有BIR區(qū)域和缺乏C末端環(huán)指結(jié)構(gòu)外，還通過(guò)分子間限制作用使鋅原子定位于雙分子軸上，通過(guò)這種對(duì)稱

3、作用形成廣泛的二聚體結(jié)構(gòu)。其前體mRNA可選擇性剪接產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)的剪接變異體，Mahotka等［2］在腎癌細(xì)胞株鑒定了2個(gè)survivin的剪接異構(gòu)體，即survivindeltaEx3和survivin2B，前者定位于細(xì)胞核，并保留了抗凋亡的生物學(xué)活性，后者定位于細(xì)胞漿，抗凋亡功能顯著下降。盡管survivin在正常胚胎發(fā)育過(guò)程中有所表達(dá)，但在成人終末分化中很少見(jiàn)到（除了睪丸﹑胸腺和胎盤），但在大量的腫瘤組織如肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌和卵巢癌等組織中可見(jiàn)其表達(dá)。2S

4、urvivin與細(xì)胞凋亡Survivin主要通過(guò)兩條途徑來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，其一是通過(guò)約束凋亡蛋白水解酶的終末活性，特別是caspase3和caspase7的活性，Tamm等［3］發(fā)現(xiàn)在共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，survivin抑制著由Bax或Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，survivin約束著細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase3或caspase7的終末活性，從而抑制caspase活性和減少了凋亡刺激因子引起的細(xì)胞凋亡。其二是survivin依賴Fas刺激作用易位進(jìn)細(xì)胞核，作用于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子cdk4，導(dǎo)致cdk2/cyclinE活化，并使Rb磷酸化，

5、形成survivin/cdk4復(fù)合物，使P21從cdk4的復(fù)合物中釋放出來(lái)，易位到線粒體與caspase3結(jié)合，抑制其活性，阻止細(xì)胞凋亡［4］。除此以外，新近研究認(rèn)為它可阻斷caspase9依賴性的細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)［5］。3Survivin與細(xì)胞周期調(diào)控Survivin與IAP家族的其它蛋白不同，不但具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，而且參與細(xì)胞有絲分裂的調(diào)節(jié)和胞質(zhì)分裂，其表達(dá)具有周期依賴性，主要在細(xì)胞周期G2/M期表達(dá)。在細(xì)胞有絲分裂初期，survivin在微管動(dòng)力作用下通過(guò)a螺旋與紡錘體特異性結(jié)合而維持有絲分裂的正常進(jìn)行,干擾survivin和微

6、管的結(jié)合，可增加caspase3的活性而導(dǎo)致細(xì)胞在G2/M期凋亡［6］。此結(jié)果表明，survivin部分地通過(guò)紡錘體微管的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮抑制凋亡功能。survivin細(xì)胞周期調(diào)控作用依賴于兩個(gè)細(xì)胞周期依賴性因子（CDE）元素的存在，CDE是轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域的下游分子，近端的CHR元素（細(xì)胞周期蛋白同源區(qū)域）可能也起作用［7］。4Survivin與婦科腫瘤4.1子宮內(nèi)膜癌研究者利用不同的方法對(duì)子宮內(nèi)膜癌中survivin的表達(dá)進(jìn)行了探索。Takai等［8］用熒光免疫組化方法研究了一系列冰凍切片的survivin蛋白的表達(dá)，其中包括

7、31例子宮內(nèi)膜癌和20例正常子宮內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)在正常子宮內(nèi)膜組織中survivin幾乎不表達(dá)，增生期子宮內(nèi)膜表達(dá)率為0%～5.1%,分泌期子宮內(nèi)膜表達(dá)率為0%～15.8%,而在子宮內(nèi)膜癌組織細(xì)胞胞核或胞漿內(nèi)表達(dá)豐富，陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)88%，并得出survivin陽(yáng)性率與臨床分期、組織學(xué)等級(jí)、肌層浸潤(rùn)程度及臨床預(yù)后等呈明顯相關(guān)性（Ｐ＜0.01），指出survivin可作為子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)診斷標(biāo)記物。然而Lehner等［9］的看法卻與之相反，后者采用RTPCR半定量的方法檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌和正常子宮內(nèi)膜組織中survivin的mRNA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者都有

8、survivinmRNA水平的升高，但子宮內(nèi)膜癌組織中survivinmRNA明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織，且隨子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)分期的上升而表達(dá)增加,指