HCV藥物研發(fā)進展綜述丙型肝炎與抗丙肝藥物

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1、.HCV藥物研發(fā)進展綜述(一)：丙型肝炎與抗丙肝藥物?藥渡經(jīng)緯?2016-01-28導讀：丙肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。然而過去人類并沒有特異的丙肝治療藥物，自2011年FDA批準2個NS3/4A抑制劑上市后，在2013和2014年全球爆發(fā)式的批準上市了療效驚人的抗丙肝藥物和抗丙肝藥物組合。2013年和2014年，全球包括5個單藥、3個復(fù)方藥在內(nèi)共批準上市8個新分子實體用于治療丙肝。其中包括了療效驚人并在市場銷售上的表現(xiàn)堪稱史詩級的新藥索非布韋（Sofosbuvir）。文內(nèi)所涉藥物統(tǒng)計自藥渡網(wǎng)，截止時間2015年12月31日。本文將分6期向大家介紹一下丙肝

2、和抗丙肝藥物的現(xiàn)狀與研發(fā)進展，同時還對比解析了一下國際上現(xiàn)行的主要抗丙肝治療組合，最后和大家聊聊中國丙肝的現(xiàn)狀和治療選擇?！さ谝黄冢罕透窝着c抗丙肝藥物·第二期：NS3/4A蛋白酶抑制劑研究進展·第三期：NS5A抑制劑研究進展·第四期：NS5B抑制劑研究進展·第五期：國際上主要抗丙肝治療組合解析·第六期：中國丙肝現(xiàn)狀和抗病治療選擇1.病毒性肝炎肝炎是我們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常聽到的名稱和疾病，而平時咱們所說的肝炎一般都是病毒性肝炎。病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝細胞損傷及之后免疫系統(tǒng)對肝細胞進行攻擊導致的急慢性肝炎（圖1）。研究表明，病毒性肝炎對肝的損害主要源自與免疫系統(tǒng)對機體的攻

3、擊。..圖1病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5種肝炎，他們的特點如表1。2.丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。而丙肝病毒感染流呈全球流行狀態(tài)，是導致肝硬化和肝癌的最主要病因（圖2）。..圖2丙肝病毒感染進展世界衛(wèi)生組織（WHO）最近數(shù)據(jù)顯示，丙肝病毒全球流行率約為3%，感染人數(shù)近2億，其流行率在不同的國家和地區(qū)表現(xiàn)出很大的不同（圖3）。圖3HCV疫情分布（數(shù)據(jù)來自http://www.natap.org/）據(jù)衛(wèi)計委公布的數(shù)據(jù)顯示，最近10年來我國丙肝病毒感染報告病例數(shù)呈逐年上升趨勢，從2006年的70681例，急速增長到2012年的201622例，雖在

4、之后稍微穩(wěn)定在20萬出頭，但總趨勢仍不樂觀（圖4）。..圖4中國丙肝感染情況（數(shù)據(jù)來自衛(wèi)生部官網(wǎng)）血液和體液傳播是HCV感染的主要途徑，靜脈吸毒與性傳播是感染HCV的高危行為。同時約有10%-30%的感染由于不明原因（圖5）。圖5丙肝傳播途徑HCV暴露后1-3周，血清中可檢測丙肝RNA，急性感染患者多數(shù)無癥狀，并且其中有55%-85%轉(zhuǎn)化為慢性感染。HCV病毒血癥持續(xù)6個月未清除者為慢性感染。慢性HCV感染可以引起肝硬化和肝癌等，是終末期肝臟疾病的主要原因之一。..3.丙肝病毒丙肝病毒（HCV）是黃病毒科中嗜肝病毒屬中唯一成員，直徑約為55-65nm球形顆粒，外有脂質(zhì)囊膜和

5、棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)有核心蛋白（core）和RNA組成核衣殼（圖6）。圖6丙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖HCV與其他RNA病毒一樣，有不同的基因型和亞型，目前全球鑒定出6種基因型和50多種亞型，每種基因型核酸序列差30%以上，亞型間差約15%（圖7）。圖7HCV基因型分布（數(shù)據(jù)來自http://www.natap.org/）..4.丙肝病毒基因組HCV是正鏈RNA病毒，基因組由約9600個核苷酸組成，包括一個兩端非編碼區(qū)即核糖體進入序列（IRES）、一個閱讀框（ORF）。HCV基因組含10個基因，表達產(chǎn)生10個結(jié)構(gòu)（核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、

6、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。見圖8。各蛋白功能見表2。圖8丙肝基因組結(jié)構(gòu)（數(shù)據(jù)來自wilipedia）5.丙肝病毒生活史1.包膜蛋白識別肝細胞表面受體介導病毒攝入細胞，釋放正鏈RNA；2.進入的病毒RNA還在NS5B的介導下進行復(fù)制；..1.進入細胞和復(fù)制后的病毒RNA通過IRES介導翻譯合成多聚蛋白，在經(jīng)過NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白；2.新合成的病毒RNA與病毒蛋白裝配和成熟釋放。具體請見圖9。圖9丙肝病毒生活史（數(shù)據(jù)來自https://thebileflow.wordpress.com/）6.抗丙肝藥物及其靶點過去丙肝治療的標準方法是聚乙二醇化的干擾

7、素α（PEG-IFNα）與廣譜抗病毒藥利巴韋林（RBV）聯(lián)用。這方法雖然毒性大周期長，但是還是能取得不錯的治療效果的，HCV-1a型丙肝持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）大于70%。目前在我國等很多亞洲國家該療法能然是主要的治療手段。近年來默沙東、艾伯維、吉利德和BMS等公司相續(xù)開發(fā)出抗丙肝新藥和新的治療組合，取得了驚人的療效，使得丙型肝炎這一疾病測定被人類攻克。隨著HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑的開發(fā)，不但丙肝治愈成為可能，而且排除干擾素和利巴韋林的治療方案減少了對諸多禁忌癥。..圖1