抗HCV藥物中間體的合成

《抗HCV藥物中間體的合成》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、抗HCV藥物中間體的合成摘要丙型肝炎病毒是世界各地出現(xiàn)慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多數(shù)受感染的個體會發(fā)展成為慢性肝炎。慢性肝炎的發(fā)生和感染患者的數(shù)量不斷增加，這使得HCV的治療成為了醫(yī)藥研究焦點(diǎn)。目前抗HCV的治療藥物功效有限，副作用明顯，患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一種新型的蛋白酶抑制劑，它是由楊森和Medivir聯(lián)合開發(fā)的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市。本論文主要目的是研究設(shè)計、優(yōu)化Simeprevir(TMC-435)的重要中間體的工藝路線。在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，本文重新設(shè)計了目標(biāo)產(chǎn)

2、物的合成路線，并通過條件實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。關(guān)鍵詞：丙型肝炎病毒；慢性肝炎；中間體合成31目錄摘要1一、引言3（一）研究背景和意義3（二）研究內(nèi)容4二、抗丙型肝炎藥物簡介4（一）抗丙型肝炎藥物TMC-435的簡介4（二）TMC-435中間體的簡介5三、合成路線篩選5（一）文獻(xiàn)報道的合成路線5（二）擬采用的合成路線8四、實(shí)驗(yàn)部分8（一）試劑與儀器9（二）TMC-435中間體的合成路線的確定及放大實(shí)驗(yàn)10五、結(jié)論28參考文獻(xiàn)29致謝3131一、引言（一）研究背景和意義在當(dāng)今社會，丙肝病毒己經(jīng)成為了醫(yī)療研究的焦點(diǎn)，因?yàn)樗且l(fā)慢性肝病的最主要的因素。丙型肝炎病毒是慢性病毒科(h

3、epacivirus)中黃病毒屬(Flaviviridae)中的一員，并與它的關(guān)系非常密切。Flaviviridae包括多種病毒，如登革熱病毒和黃熱病病毒，它們都有可能引發(fā)人類的一些疾病，這些病毒也與動物瘟病毒屬家族有很多相同的地方，牛病毒性腹瀉病毒就屬于動物瘟病毒屬。丙型肝炎病毒大約具有9600個堿性基因組，是正義單鏈的RNA病毒。該基因組包括，采用RNA二級結(jié)構(gòu)的5'和3'端非翻譯區(qū)，以及能編碼3010~3030個氨基酸的單一多蛋白的中央開放讀框。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包含核質(zhì)蛋白以及兩個包被蛋白，E1和E2。非結(jié)構(gòu)蛋白有以下功能、解旋酶、蛋白酶、聚合酶的功能，和有未知功

4、能的蛋白。病毒基因組的復(fù)制是通過由RNA聚合酶來完成的。除了聚合酶，RNA的復(fù)制還需要蛋白酶和病毒解旋酶。在初始急性感染后，絕大多數(shù)的患者會逐漸演化為慢性肝炎，這是因?yàn)镠CV首先在肝細(xì)胞中復(fù)制，不是直接發(fā)生細(xì)胞病變。由于沒有很強(qiáng)的T-淋巴細(xì)胞反應(yīng)，病毒對于突變也沒有很高的傾向性，就產(chǎn)生了慢性感染。慢性肝炎可發(fā)展成為肝纖維變性，導(dǎo)致肝硬化、晚期肝病和肝細(xì)胞癌，使其成為了肝移植的主要原因。丙型肝炎病毒有50多個亞型和6個主要的基因型，這些基因型存在與不同的地方，歐洲和美國的患者主要是基因一工型的感染。丙型肝炎病毒有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性，這對于疾病的判斷和臨床都有很大的幫助。

5、HCV可以通過接觸污染了的血液或者血液制品進(jìn)行傳播，例如在輸血或者在靜脈內(nèi)使用藥物后，在血液篩查過程中使用的診斷試驗(yàn)的引入，降低了輸血后HCV的發(fā)病率。對于晚期肝病治療技術(shù)還不成熟，在以后的幾年內(nèi)感染的人數(shù)會不斷的增加，這就給社會帶來了很重的負(fù)擔(dān)。到現(xiàn)在為止，我們主要是通過聚乙二醇化的干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥來治療丙型肝炎，這種組合治療方法，在感染基因型一工病毒的患者中產(chǎn)生了超過40%31的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。除了有限效力外，該組合療法還出現(xiàn)了明顯的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液異常、流感樣癥狀和精神病癥狀，因此需要更有效、更方便和更好耐藥

6、性的治療方法。（二）研究內(nèi)容本文的研究內(nèi)容主要包括兩個方面:首先，通過查閱文獻(xiàn)總結(jié)該中間體的合成路線，從中總結(jié)出一條簡單、方便、易操作的合成路線，然后進(jìn)行試驗(yàn)打通其合成路線;其次，對打通的合成路線進(jìn)行工藝優(yōu)化并放大。二、抗丙型肝炎藥物簡介（一）抗丙型肝炎藥物TMC-435的簡介當(dāng)前丙肝的治療方法最主要的是(聚乙二醇化)干擾素-α(IFN-α)和利巴韋林聯(lián)合用藥，但這種治療方法不僅只有有限的功效(其中只有一部分患者能得到成功的治療)，而且也還面臨著許多副作用，因此需要更有效、更方便和有更好耐受性的治療，它能夠克服當(dāng)前HCV治療的缺點(diǎn)，例如副作用、有限的效力和抗藥性等。

7、現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)具有中心喹啉基氧基取代的環(huán)戊基部分的大環(huán)化合物在效力和藥動學(xué)方面特別有吸引力，即TMC-435。結(jié)構(gòu)式如圖2-1:圖2-1TMC-435的結(jié)構(gòu)式Simeprevir(TMC-435)化學(xué)名為(2R,3aR,l0Z,11aS,12aR,14aR)-N-(環(huán)丙磺?；?-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氫-2-({7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基}氧基-5-甲基-4,14-二氧代環(huán)戊并[c]環(huán)丙并[g][1,6]-二氮雜環(huán)十四烯-12a(1H)-甲酰胺。Simeprevi