藥物中間體及合成

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1、藥物及其中間體合成四川大學(xué)化工學(xué)院精細化工研究室蔣文偉博士藥物及其中間體的合成?教學(xué)方法：?以典型的藥物為例，介紹合成路線分析?詳細分析每一路線涉及的中間體的合成方法?對每一涉及的合成反應(yīng)，結(jié)合《精細化工合成理論》進行分析，指出應(yīng)用方法、發(fā)展方向?突出課堂討論，課堂檢查、課堂總結(jié)?教學(xué)目的：?練習(xí)思維能力?將合成理論和生產(chǎn)實際相結(jié)合藥物及其中間體的合成?藥物的分類來源：中藥或中藥提取物、化學(xué)藥物。功能：麻醉用藥，鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥，精神病治療藥，解熱鎮(zhèn)痛藥，擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥，擬膽堿藥和抗膽堿藥，心血管藥，抗組胺藥

2、，磺胺類及相關(guān)藥，抗病源性微生物藥，抗寄生蟲病藥，抗腫瘤藥，抗生素，維生素和輔酶，激素等。當然每一類藥物中還可以繼續(xù)細分若干小類。比如中藥中可以分植物藥、動物藥；精神病藥又分抗精神病藥、抗憂郁藥、抗焦慮藥等等。具體可以參見藥物類參考文獻。?藥物的研究與開發(fā)現(xiàn)在總共有原料藥3500～4000種，其中有機合成藥物大約占50％，動植物藥約占30％，生物或微生物藥占12％，無機藥物約占8％。因此本部分主要集中討論化學(xué)合成藥物及中間體的合成。藥物及其中間體的合成?藥物的研究與開發(fā)目前在眾多的疾病治療中，一般認為僅1/3的疾病可以通過藥

3、物得到滿意的治療。一些常見的或危害較大的疾病如腫瘤、心（腦）血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病、病毒、嚴重感染和寄生蟲病、以及用于計劃生育的避孕藥物等，均尚需進一步進行研究開發(fā)，以期得到高效、低毒的藥物。藥物的研究開發(fā)是一項綜合性很強的探索性工作，極具創(chuàng)造性、挑戰(zhàn)性。藥物的研究涉及內(nèi)容很多，需要多學(xué)科相互配合，需要綜合應(yīng)用合成化學(xué)、藥毒學(xué)、藥動學(xué)、生物化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等方面的知識。藥物研發(fā)過程涉及學(xué)科關(guān)系示意圖如下：藥物及其中間體的合成作用機理生物系統(tǒng)生物、生化、生物物理性質(zhì)藥效、毒理、代謝相互作用信息定量、定性構(gòu)效關(guān)系化合物化學(xué)、物化、

4、物理性質(zhì)藥物設(shè)計藥物研發(fā)過程示意圖藥物及其中間體的合成?藥物的研究與開發(fā)化合物是提供研究的基礎(chǔ)，可以來自很多方面。須先了解性質(zhì)、結(jié)構(gòu)；通過生物系統(tǒng)的各項實驗，了解化合物的藥效、毒性、代謝以及機體的相互作用，然后進行構(gòu)效關(guān)系研究；獲知上述信息后，可以用于新藥的設(shè)計，或為生物實驗提供改進研究的方向。藥物的開發(fā)是在實驗室研究的基礎(chǔ)上，進行生產(chǎn)前的各項研究，如生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、中試放大、三廢治理、技術(shù)經(jīng)濟指標、目標市場等，其目的是盡快實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，為社會服務(wù)。藥物的研究開發(fā)，投資大，研發(fā)周期長?；究梢苑譃椋海?）制定研究計劃和實驗設(shè)計

5、：獲得化合物（2）臨床前研究：包括動物實驗、和極少數(shù)人體耐受實驗（3）臨床實驗：非常關(guān)鍵，一般分三期（4）新藥上市后的信息收集和反饋藥物及其中間體的合成?典型藥物合成技術(shù)撲熱息痛的合成技術(shù)簡介撲熱息痛，化學(xué)名為對乙酰氨基酚，對乙酰氨基苯酚。英文名為Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。結(jié)構(gòu)如下：OCH3CNHOH撲熱息痛為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、味微苦。易溶于熱水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔點為168～171℃。撲熱息痛為乙酰苯胺類衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺

6、在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。其作用與非那西汀類似，副作用較小，是安全的解熱鎮(zhèn)痛藥。藥物及其中間體的合成?典型藥物合成技術(shù)撲熱息痛的合成技術(shù)合成路線及選擇撲熱息痛合成路線可以根據(jù)其功能基團——羥基和乙?；幕瘜W(xué)反應(yīng)來區(qū)分。不管哪一條合成路線，均必須經(jīng)過對氨基苯酚PAP中間體。?對氨基苯酚的合成對氨基苯酚PAP，是合成撲熱息痛的必需的中間體。其合成工藝有：（1）氯苯為原料，經(jīng)過硝化、水解、酸化、還原得到對氨基苯酚（2）以苯酚為原料，經(jīng)過硝化/亞硝化、硫化堿還原得到對氨基苯酚；或苯酚與苯胺重氮鹽偶合酸化得到對羥基偶氮苯，再用Pd/C催化氫解

7、得到對氨基苯酚PAP（3）以硝基苯為原料，經(jīng)過還原直接得到對氨基苯酚PAP藥物及其中間體的合成ClHNO3/H2SO4ClNaOHHClNO2OHNaNO2/H2SO4OHNONaNO3/H2SO40~50C75%~80%還原Fe/HClHOPhN2Cl，NaOHNO2OHCH3OHNNPd/C，1.5~3.0kgf/cm2NH2OHNa2S乙酰化CH3CNHOHNO2OH還原Fe/HClOHO撲熱息痛合成路線圖示還原重排NO2NHOH苯胲藥物及其中間體的合成?典型藥物合成技術(shù)撲熱息痛的合成技術(shù)?對氨基苯酚PAP合成路線（1

8、）氯苯出發(fā)路線氯苯出發(fā)的路線，必須先經(jīng)過混酸硝化得到對硝基氯苯，然后再堿性條件廈水解得到對硝基苯酚鈉，酸化得到對硝基苯酚，用鐵粉＋鹽酸進行還原得到PAP。該路線合成PAP技術(shù)成熟、工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。不足之處在于，原料受染料、農(nóng)藥生產(chǎn)的制約、對硝基氯苯毒性較大，鐵粉還原產(chǎn)生的大量鐵泥