線粒體功能障礙

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1、非酒精性脂肪性肝炎的線粒體功能障礙Mitochondrialdysfunctioninnonalcoholicsteatohepatitis非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發(fā)病機理目前還不明確，其機制也有待闡明。線粒體功能障礙在不同程度上參與NASH的發(fā)病，因為它損傷脂肪肝的內環(huán)境穩(wěn)定，并且誘導自由基的過多產生，進而觸發(fā)脂質過氧化反應和細胞死亡。在本文中，我們討論了線粒體在脂肪代謝、能量平衡、活性氧產生中的作用，集中研究線粒體損傷和解偶聯(lián)蛋白在NASH形成的病理生理學過程中的作用。并且討論了一些定向線粒體的分子的潛在作用。關鍵詞：ATP平衡；脂肪酸

2、氧化作用；人嗜中性細胞彈性蛋白酶（HNE）；線粒體；NASH；活性氧；解偶聯(lián)肝臟線粒體：結構和功能肝細胞在糖類、脂質和蛋白質代謝過程中起關鍵作用。來源于脂類和糖類代謝的酶解物通過線粒體的作用產生ATP（1）。每一個肝細胞包含大約800個線粒體（占整個細胞容積的18%），這些線粒體在脂肪酸的氧化和氧化磷酸化過程中其關鍵作用（2）。線粒體有兩層膜—內膜和外膜—這兩層膜圍成一個密集的細胞基質（3）。線粒體膜由一個磷脂雙層和蛋白質組成。線粒體外膜包含許多名為孔道蛋白的膜內在蛋白質。這種蛋白質含有一種通道可以滲透小于5000Da的分子，而大分子主要通過線粒體

3、膜轉運蛋白來轉運（4）。另一方面，線粒體內膜是不可滲透的，因為他們不包含孔道蛋白，但是含有可以調整代謝產物進出細胞基質通道的特殊運輸蛋白。此外，蛋白質負責呼吸鏈的氧化反應并且ATP合酶也位于線粒體膜的內部（5）。當前線粒體內膜的模型表明它是連續(xù)的并且形成被稱作嵴的內轉，它的數量和形態(tài)反映線粒體對細胞的能量需要的反應(3)。線粒體基質是一種含水層包含一種高密度蛋白，包括丙酮酸和脂肪酸氧化作用以及檸檬酸循環(huán)所需的酶類。已經經過鑒定的大約700多種線粒體蛋白質中，有200多種只存在肝臟線粒體中（7）。大多數線粒體蛋白質由核DNA編碼，但是還有一些由線粒體

4、DNA（mtDNA）編碼。mtDNA是一種位于線粒體基質的圓形的、雙鏈的分子。由于它靠近內膜，缺乏保護性組蛋白以及不完善的DNA修復機制使它對氧化損傷極端敏感（8）。脂肪酸氧化作用肝臟游離脂肪酸（FFAs）可能有不同的來源：脂肪組織乳糜微粒水解重新合成假如能量需要很低，肝臟的游離脂肪酸就被酯化為甘油三酯儲存在細胞液中或者分泌到血漿中作為極低密度脂蛋白。另一方面，在能量不足的情況下，游離脂肪酸被用于以下方面：通過線粒體和過氧化物酶參與b氧化；通過內質網參與w氧化。線粒體催化大量短、中和長鏈游離脂肪酸的b氧化，這一途徑構成了脂肪酸氧化供能的主要過程。過

5、氧化物酶優(yōu)先參與縮短長鏈脂肪酸的b氧化（9）。但是過氧化物酶途徑在數量上是很少的（10）。短鏈和中鏈脂肪酸可以自由進入線粒體，相反，長鏈脂肪酸被活化成定向酯化的脂酰輔酶A，或者激活線粒體的b氧化。線粒體的b氧化可以分成兩個主要部分：獲取?；M入線粒體氧化的過程；通過氧化去除兩碳單位（乙?；┛s短線粒體內鏈。長鏈脂肪酸活化成脂酰輔酶A酯不能直接通過線粒體內膜，而且線粒體通道是控制和調節(jié)b氧化的關鍵點（11）?？缭骄€粒體膜傳輸包括三個不同階段：?；鶑妮o酶A轉移到肉堿，由肉堿催化棕櫚酰轉移酶(CPT)1；膜間隙通過?；舛緣A轉移酶轉運、催化；由CPT2（

6、圖1）重新轉化到線粒體內膜內表面的脂酰輔酶A。CPT1作為線粒體脂肪酸的入口，是肝臟b氧化量的主要調節(jié)器（12）：它的活性被脂肪酸合成的第一步產物丙二酸單酰輔酶A抑制。b氧化包括四個單獨的反應從而產生遞電子體(NADH和FADH2)，在線粒體呼吸鏈復合體IV傳遞電子把O2還原成H2O。通過氧化磷酸化過程，加上呼吸鏈的電子傳遞以ATP的形式產生的能量是固定的。線粒體呼吸鏈和ATP合成線粒體呼吸鏈包括四種呼吸復合物(I–IV)可以把遞電子體(NADH或者FADH2)轉化成氧化的輔酶(NAD+和FAD)；在氧化過程中NADH和FADH2把它們的電子傳遞到

7、呼吸鏈的第一復合物。通過復合物I,III和IV傳遞電子，與從基質到膜間隙的質子泵連接。復合體V是ATP合酶（圖1）（13）游離脂肪酸氧化作用使NAD+和FAD轉化成NADH和FADH2，這通過線粒體呼吸鏈反復轉化。根據米歇爾的化學滲透原理，通過線粒體的電子傳遞與從基質到線粒體膜間隙的質子泵相配合，產生膜電位（14）。當需要能量時，質子通過ATP合酶的F0部分重新進入基質，引起一個位于ATP合酶的F1部分的分子旋轉體的旋轉和ADP轉化成ATP。線粒體的呼吸作用程度依賴于ADP轉化為ATP合酶。ADP和ATP穿過內膜的程度由腺苷酸轉移酶活性來調節(jié)平衡，

8、這種酶從線粒體內擠出ATP交換細胞溶質的ADP。肝細胞合成ATP主要有兩種途徑：細胞質內的糖酵解，和線粒體膜內的氧化磷酸化