磺酰氯及吲哚的合成-MA

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1、藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有磺酰氯的合成及吲哚的合成經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)講座(八)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建1第一部分：磺酰氯的合成2前言磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為重要的中間體進(jìn)行修飾。磺酰氯主要分為芳香族磺酰氯和脂肪族磺酰氯芳香族磺酰氯的來源有以下幾類：1）由硫酚、各種硫醚在酸性溶劑中導(dǎo)入氯氣制得；2）芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成；3）磺化反應(yīng)。脂肪族磺酰氯的來源主要是硫醇或相關(guān)衍生物氯代或氧化。因此，作為磺酰氯的重要前體，磺酸和硫醇類化合物的引入，也是合

2、成磺酰氯基團(tuán)的重要手段。31.1芳香磺酰氯的制備芳香磺酰氯的制備一般分為以下幾種方法：1.直接氯磺化法制備芳香磺酰氯。2.芳香磺酸或鹽經(jīng)氯化制備芳香磺酰氯。3.芳香硫醇及相關(guān)衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。4.Sandermeyer反應(yīng)由芳胺合成芳香磺酰氯。41.1.1直接氯磺化法制備芳香磺酰氯當(dāng)體系因?yàn)槲蛔瑁〈ㄎ恍?yīng)劣勢(shì)等等不能直接完成氯磺化時(shí)，就可以選擇分兩步走，先引入磺酸基團(tuán),再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?。氯磺酸是一類比較常用的直接氯磺化試劑，氯磺酸的活性比濃硫酸大，反應(yīng)溫度較低，同時(shí)可以直接得磺酰氯

3、。氯磺化也是親電反應(yīng)，選擇性也遵循芳環(huán)取代基定位效應(yīng)及其規(guī)則，有規(guī)律可循。如果希望反應(yīng)比較緩和，可以用氯仿或其它鹵代烷烴作為稀釋劑。反應(yīng)溫度一般都控制在0至20℃。如果芳環(huán)上存在至鈍基團(tuán)，像羧基等，直接氯磺化的溫度要達(dá)到100多度。51.1.2芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯芳香磺酸或鹽可以用氯氣或者某些氯化試劑比如五氯化磷，三氯氧磷，二氯亞砜等處理得到芳香磺酰氯。這幾種氯磺化試劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，五氯化磷，三氯氧磷反應(yīng)效果較好，但是后處理比較繁瑣，反應(yīng)溫度要求較高。而二氯亞砜后處理方便，往往蒸掉溶劑就可以

4、直接投入下一步反應(yīng)。因此，芳香磺酸作為引入芳香磺酰氯基團(tuán)重要的前體得到非常大的重視。61.1.2.1芳香磺酸的制備芳香磺酸的制備有磺化，有機(jī)金屬試劑同三氧化硫加成，Sandermeyer法。這幾種合成芳香磺酸的方法也是各有特色，針對(duì)不同的底物也可有不同的選擇。1.磺化是對(duì)芳環(huán)體系直接引入磺酸基團(tuán)。2.想把芳鹵轉(zhuǎn)變成芳香磺?；鶊F(tuán)時(shí)，就可以考慮用有機(jī)金屬試劑置換鹵素后用三氧化硫處理即可以得到芳香磺酸。3.Sandermeyer法則提供了由芳胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉枷慊撬岬囊粭l途徑。71.1.2.1磺化芳烴的磺化通

5、常采用濃硫酸或含有5%-20%三氧化硫的發(fā)煙硫酸?；腔磻?yīng)是一可逆反應(yīng)，欲得良好產(chǎn)率的磺酸，必須使用過量的磺化劑或者不斷移去生成的水。對(duì)于較難磺化的芳烴可采用三氟化硼，錳鹽，汞鹽，礬鹽做催化劑。苯在室溫下可用濃硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-90℃磺化則生成間苯二磺酸，產(chǎn)率為90%；間苯二磺酸鈉在汞鹽的催化下，與15%的發(fā)煙硫酸于275℃反應(yīng)，則以73%產(chǎn)率生成1，3，5-苯三磺酸。由于磺化反應(yīng)是一可逆反應(yīng)，磺酸基位置隨反應(yīng)溫度不同而改變。81.1.2.1磺化舉例甲苯的磺化與反應(yīng)溫度的關(guān)系91.1.2

6、.1磺化舉例萘的磺化也和甲苯類似。低溫，小于80℃磺化，主要生成α-萘磺酸，這時(shí)由動(dòng)力學(xué)控制；一旦達(dá)到160℃的反應(yīng)溫度，主要產(chǎn)生β-萘磺酸。這時(shí)由熱力學(xué)控制。101.1.2.1磺化舉例磺化反應(yīng)的可逆性的一個(gè)重要應(yīng)用是將磺酸基先臨時(shí)占據(jù)芳環(huán)某特定位置，然后再進(jìn)行其他的反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，再在稀硫酸中加熱，以移去磺酸基。例如β-溴代萘的合成。芳香族化合物磺化時(shí)，芳環(huán)上存在的羥基，烷氧基，羧基，鹵素等取代基均無影響。芳胺與硫酸反應(yīng)，首先生成胺鹽，繼而受熱重排成對(duì)胺基苯磺酸。111.1.2.2有機(jī)金屬試劑

7、與三氧化硫的加成三氧化硫?qū)μ迹饘冁I的插入反應(yīng)，提供了由芳鹵或烯鹵制備磺酸的又一條途徑。有機(jī)鋰是較為典型的試劑。由于三氧化硫在操作中較為不便，而使用三氧化硫－吡啶或三氧化硫－三甲胺復(fù)合試劑能使反應(yīng)在更為溫和，便利的條件下進(jìn)行。以三氧化硫－三甲胺復(fù)合物為起始劑，在無水乙醚或四氫呋喃中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度由－78℃到室溫，得到磺酸鹽，酸化后即得磺酸。121.1.2.3Sandermeyer反應(yīng)合成芳香磺酸Sandermeyer反應(yīng)的應(yīng)用之一就是將芳香化重氮鹽轉(zhuǎn)化為芳香磺酸。這是一類很經(jīng)典的反

8、應(yīng)。具體操作是將芳胺經(jīng)重氮鹽在二價(jià)金屬離子催化下（一般是二價(jià)銅）用液態(tài)二氧化硫處理，就可以得到芳香磺酸。131.1.2.4芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例芳香環(huán)磺化反應(yīng)示例141.1.3由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成芳香磺酰氯芳香硫醇及相關(guān)衍生物，比如硫醚、二硫化物在氧化性氯化試劑存在下，均能夠較容易的轉(zhuǎn)變成磺酰氯。因此，芳香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一類重要前體。文獻(xiàn)報(bào)道：對(duì)硝基苯硫酚在以下兩種條件下都可以很容易的轉(zhuǎn)變成對(duì)硝基