藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

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1、第二節(jié)藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系藥物效應(yīng)的強弱與其劑量或濃度大小成一定關(guān)系，簡稱量效關(guān)系(dose-effectrelationship)。劑量-反應(yīng)曲線或量效曲線通常以藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物的濃度為橫坐標(biāo)，通過作圖來表示。在量效關(guān)系中效應(yīng)有兩類表達(dá)法，一類是“量反應(yīng)”，即在個體上反映的效應(yīng)強度并以數(shù)量的分級來表示，如血壓升降以mmHg表示，尿量增減以ml表示等，其量效曲線稱“量反應(yīng)”量效曲線。另一類是“質(zhì)反應(yīng)”，即在一群體中某一效應(yīng)（如死亡、生存、驚厥、睡眠等）的出現(xiàn)，以陽性反應(yīng)出現(xiàn)頻率或百分比表示，其量效曲線稱“質(zhì)反應(yīng)”量效曲線。一、量反應(yīng)量效曲

2、線以效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖可得直方雙曲線；若將藥物劑量或濃度改為以對數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，則量反應(yīng)的量效曲線(gradeddose-responsecurve)呈對稱的S型曲線。從量效曲線中可知，能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或濃度），稱為最小有效量(minimaleffectivedose)或閾劑量(thresholddose)。隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強度也隨之增加，但其速率不一。當(dāng)效應(yīng)增強到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再增強，此時的最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)稱為效能(efficacy)。每個藥物由于化

3、學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，因而具有獨特的量反應(yīng)量效曲線。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機制相似的，其量效曲線的形態(tài)也相似。我們可以通過量效曲線以及效能或等效劑量來比較各藥作用的強弱。當(dāng)同類藥物比較，等效時的劑量稱為效價強度(potency)。二、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線質(zhì)反應(yīng)指藥理效應(yīng)以陽性或陰性的形式來表示，其量效曲線稱為質(zhì)反應(yīng)的量效曲線(quantaldose-responecurve)。若藥物反應(yīng)以在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖，質(zhì)反應(yīng)的量效曲線呈常態(tài)分布曲線；若以累積頻數(shù)或其百分率為縱坐標(biāo)，則質(zhì)反應(yīng)呈長尾S型量效曲線。對50%個體有效的劑量稱為半數(shù)有

4、效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效應(yīng)是中毒，稱為半數(shù)中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。通常以治療指數(shù)的大小來衡量藥物的安全性，治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)是指藥物半數(shù)致死量和藥物半數(shù)有效量的比值，常以LD50/ED50表示?？紤]到治療作用和致死作用兩者量效曲線的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不能說明其安全性較大，所以必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來綜合作出評價。臨床用藥有

5、嚴(yán)格的劑量規(guī)定，每種藥物都有其常規(guī)的治療量(therapeuticdose)。劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國家藥典明確規(guī)定的。醫(yī)生用藥不應(yīng)超過極量。三、構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(structure-activityrelationship)是指藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其對受體的親和力以及內(nèi)在活性等間的關(guān)系。化學(xué)結(jié)構(gòu)包括基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團及側(cè)鏈長短等，這種關(guān)系經(jīng)常是很嚴(yán)格的。藥物分子細(xì)微的變化（如立體異構(gòu)體）可以引起藥物理化性質(zhì)很大的改變?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)非常近似的藥物能與同一受體或酶結(jié)合，引起相似（擬似藥）或相反的作用（拮抗藥）。例如卡巴膽堿、毒

6、蕈堿與丙胺太林（普魯本辛）的化學(xué)結(jié)構(gòu)很相似，但前兩藥具有擬膽堿作用，而后一藥卻為抗膽堿藥。構(gòu)效關(guān)系的研究常可導(dǎo)致有效治療藥物的合成，因為分子構(gòu)型的變化可改變藥物的作用，由此可能合成一個治療作用較強的，而副作用較小的同類藥物。通過同類化合物(congener)分子結(jié)構(gòu)和藥理活性之間的關(guān)系可以鑒別這些化合物的性質(zhì)，從而在受體獲得最佳表達(dá)，如受體的大小、形狀、帶電荷基團或氫鍵提供者的位置和定向等。在計算化學(xué)的最新進展中，有機化合物的結(jié)構(gòu)分析和藥物在受體最初作用的生化測量能增進構(gòu)效關(guān)系的定量。很多藥物的藥理活性與其分子結(jié)構(gòu)之間有精確的定量關(guān)系，根據(jù)化學(xué)基團的總形

7、狀、位置和定向，可在結(jié)合部位和受體之間正確建立模型，這樣的模型可以進行同類化合物或者全新化合物的設(shè)計。與受體結(jié)合后具有更好的選擇性、親和力和調(diào)節(jié)效應(yīng)。這些設(shè)計也可通過計算機在較大的化學(xué)文庫中尋找作用于受體的、有三維結(jié)構(gòu)的不同化合物。此外，構(gòu)效關(guān)系也能用于改進藥代動力學(xué)的性質(zhì)。此外，還可利用X-光結(jié)晶學(xué)或磁共振(NMR)光譜法初始測定原子分辨配基，以幫助受體結(jié)構(gòu)和藥物受體復(fù)合物的鑒定。當(dāng)整個受體結(jié)構(gòu)還不清楚的情況時，結(jié)合藥物的構(gòu)象常能提供受體結(jié)合部位的鏡象?？寺『捅磉_(dá)cDNAs的能編碼較少量的調(diào)節(jié)蛋白，促進細(xì)胞膜結(jié)合蛋白結(jié)晶的形成和設(shè)計藥物，這是在藥物結(jié)合

8、部位以及根據(jù)藥物與受體結(jié)合效應(yīng)等知識的基礎(chǔ)上而實現(xiàn)的。