藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

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1、第二節(jié)藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量或濃度大小成一定關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)量效關(guān)系(dose-effectrelationship)。劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)或量效曲線(xiàn)通常以藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物的濃度為橫坐標(biāo)，通過(guò)作圖來(lái)表示。在量效關(guān)系中效應(yīng)有兩類(lèi)表達(dá)法，一類(lèi)是“量反應(yīng)”，即在個(gè)體上反映的效應(yīng)強(qiáng)度并以數(shù)量的分級(jí)來(lái)表示，如血壓升降以mmHg表示，尿量增減以ml表示等，其量效曲線(xiàn)稱(chēng)“量反應(yīng)”量效曲線(xiàn)。另一類(lèi)是“質(zhì)反應(yīng)”，即在一群體中某一效應(yīng)（如死亡、生存、驚厥、睡眠等）的出現(xiàn)，以陽(yáng)性反應(yīng)出現(xiàn)頻率或百分比表示，其量效曲線(xiàn)稱(chēng)“質(zhì)反應(yīng)”量效曲線(xiàn)

2、。一、量反應(yīng)量效曲線(xiàn)以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖可得直方雙曲線(xiàn)；若將藥物劑量或濃度改為以對(duì)數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，則量反應(yīng)的量效曲線(xiàn)(gradeddose-responsecurve)呈對(duì)稱(chēng)的S型曲線(xiàn)。從量效曲線(xiàn)中可知，能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或濃度），稱(chēng)為最小有效量(minimaleffectivedose)或閾劑量(thresholddose)。隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也隨之增加，但其速率不一。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再增強(qiáng)，此時(shí)的最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)稱(chēng)為效能

3、(efficacy)。每個(gè)藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，因而具有獨(dú)特的量反應(yīng)量效曲線(xiàn)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制相似的，其量效曲線(xiàn)的形態(tài)也相似。我們可以通過(guò)量效曲線(xiàn)以及效能或等效劑量來(lái)比較各藥作用的強(qiáng)弱。當(dāng)同類(lèi)藥物比較，等效時(shí)的劑量稱(chēng)為效價(jià)強(qiáng)度(potency)。二、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線(xiàn)質(zhì)反應(yīng)指藥理效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性的形式來(lái)表示，其量效曲線(xiàn)稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng)的量效曲線(xiàn)(quantaldose-responecurve)。若藥物反應(yīng)以在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖，質(zhì)反應(yīng)的量效曲線(xiàn)呈常態(tài)分布曲線(xiàn)；若以累積頻數(shù)或其百分率為縱坐標(biāo)，則質(zhì)反

4、應(yīng)呈長(zhǎng)尾S型量效曲線(xiàn)。對(duì)50%個(gè)體有效的劑量稱(chēng)為半數(shù)有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效應(yīng)是中毒，稱(chēng)為半數(shù)中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效應(yīng)為死亡，則稱(chēng)為半數(shù)致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。通常以治療指數(shù)的大小來(lái)衡量藥物的安全性，治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)是指藥物半數(shù)致死量和藥物半數(shù)有效量的比值，常以LD50/ED50表示。考慮到治療作用和致死作用兩者量效曲線(xiàn)的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不能說(shuō)明其安全性較大，所以必須參考LD

5、1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來(lái)綜合作出評(píng)價(jià)。臨床用藥有嚴(yán)格的劑量規(guī)定，每種藥物都有其常規(guī)的治療量(therapeuticdose)。劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國(guó)家藥典明確規(guī)定的。醫(yī)生用藥不應(yīng)超過(guò)極量。三、構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(structure-activityrelationship)是指藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其對(duì)受體的親和力以及內(nèi)在活性等間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)包括基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)及側(cè)鏈長(zhǎng)短等，這種關(guān)系經(jīng)常是很?chē)?yán)格的。藥物分子細(xì)微的變化（如立體異構(gòu)體）可以引起藥物理化性質(zhì)很大的改變。化學(xué)結(jié)構(gòu)非常

6、近似的藥物能與同一受體或酶結(jié)合，引起相似（擬似藥）或相反的作用（拮抗藥）。例如卡巴膽堿、毒蕈堿與丙胺太林（普魯本辛）的化學(xué)結(jié)構(gòu)很相似，但前兩藥具有擬膽堿作用，而后一藥卻為抗膽堿藥。構(gòu)效關(guān)系的研究?？蓪?dǎo)致有效治療藥物的合成，因?yàn)榉肿訕?gòu)型的變化可改變藥物的作用，由此可能合成一個(gè)治療作用較強(qiáng)的，而副作用較小的同類(lèi)藥物。通過(guò)同類(lèi)化合物(congener)分子結(jié)構(gòu)和藥理活性之間的關(guān)系可以鑒別這些化合物的性質(zhì)，從而在受體獲得最佳表達(dá)，如受體的大小、形狀、帶電荷基團(tuán)或氫鍵提供者的位置和定向等。在計(jì)算化學(xué)的最新進(jìn)展中，有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)分析和藥物在受體最

7、初作用的生化測(cè)量能增進(jìn)構(gòu)效關(guān)系的定量。很多藥物的藥理活性與其分子結(jié)構(gòu)之間有精確的定量關(guān)系，根據(jù)化學(xué)基團(tuán)的總形狀、位置和定向，可在結(jié)合部位和受體之間正確建立模型，這樣的模型可以進(jìn)行同類(lèi)化合物或者全新化合物的設(shè)計(jì)。與受體結(jié)合后具有更好的選擇性、親和力和調(diào)節(jié)效應(yīng)。這些設(shè)計(jì)也可通過(guò)計(jì)算機(jī)在較大的化學(xué)文庫(kù)中尋找作用于受體的、有三維結(jié)構(gòu)的不同化合物。此外，構(gòu)效關(guān)系也能用于改進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。此外，還可利用X-光結(jié)晶學(xué)或磁共振(NMR)光譜法初始測(cè)定原子分辨配基，以幫助受體結(jié)構(gòu)和藥物受體復(fù)合物的鑒定。當(dāng)整個(gè)受體結(jié)構(gòu)還不清楚的情況時(shí)，結(jié)合藥物的構(gòu)象常

8、能提供受體結(jié)合部位的鏡象?？寺『捅磉_(dá)cDNAs的能編碼較少量的調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞膜結(jié)合蛋白結(jié)晶的形成和設(shè)計(jì)藥物，這是在藥物結(jié)合部位以及根據(jù)藥物與受體結(jié)合效應(yīng)等知識(shí)的基礎(chǔ)上而實(shí)現(xiàn)的。