碳氧鍵和碳硫鍵的合成

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1、第三章碳-氧鍵和碳-硫鍵的合成有機合成藥物中除碳-碳鍵和碳-氮鍵外，還有許多以醇、醚、酯以及以羰基等官能團形式存在的碳-氧鍵和碳-硫鍵。這些化學(xué)鍵的存在，既可以構(gòu)成藥物的基本骨架，也可以改變藥物的親酯性能或親水性能。比如有些碳-氧鍵是藥物分子結(jié)構(gòu)必需的(如醚鍵)，也有的碳-氧鍵是為了改變藥物的吸收、分布或消除，優(yōu)化藥物的生物利用度(如酯鍵或羧基等)。例：酯化反應(yīng)：氯霉素酯化氯霉素棕櫚酸酯(無味氯霉索)羧芐青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚滿酯不被胃酸分解，可口服。乙酰水楊酸和水楊酸正己醇酯在消化道中吸收，到血液中再分解成水楊酸，發(fā)

2、揮藥效。3.1碳-氧鍵的合成一、醇鍵的形成在一個化學(xué)合成藥物或者中間體中經(jīng)常含有羥基。羥基可以增加藥物的極性，改變藥物分子在體內(nèi)的分布。藥物合成中間體通過引入羥基形成各種其他的官能團。例如：形成羥基再消除可以改變雙鍵在分子中的位置；也可以通過引入羥基再氧化使相應(yīng)的碳轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?；還可以通過引入羥基而形成手性分子等。本章只討論通過形成新的碳-氧化學(xué)鍵而形成羥基的情況，不討論對于通過含氧原子官能團轉(zhuǎn)換形成羥基的情況。1．鹵化物的水解醇類化合物通過鹵置換反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物，反過來鹵化物也可以被羥基置換生成羥基化合物，這是合成醇的重要

3、方法之一。鹵化物與水作用可生成醇，在反應(yīng)中，鹵代烴分子中的鹵原子被水分子中的羥基所取代，這個反應(yīng)也稱為鹵代物的水解。該反應(yīng)進行比較緩慢，而且是可逆的。如果用強堿的水溶液來進行水解，反應(yīng)可較順利進行，原因是在反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫被堿中和掉，而有利于反應(yīng)向水解方向進行。工業(yè)上一般多不用此法制備醇。僅當(dāng)一些復(fù)雜分子難以引入羥基時，才先引入鹵原子，再水解制醇。降壓藥物肼屈嗪(hydralazine)中間體羥基苯酞的合成，是先將苯酞用氯氣氯化，再水解得到。肼屈嗪2．含氮化合物的脫氨基芳香胺與亞硝酸鈉作用生成的重氮鹽很容易分解，在酸性溶液中加熱重

4、氮鹽，重氮基可以被羥基取代，常用的重氮鹽是硫酸氫重氮鹽，分解反應(yīng)一般在硫酸溶液中進行。這個方法廣泛使用于制備酚類化合物，特別是制備定位關(guān)系不易得到的酚。例如間硝基苯酚的合成。此反應(yīng)一般在40～50%的硫酸溶液中進行，否則，生成的酚與未起反應(yīng)的重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng)。重氮鹽酸鹽不適用于這個反應(yīng)。有機合成中常通過生成重氮鹽的途徑使氨基轉(zhuǎn)變成羥基，以此制備一些不能由芳香族磺酸鹽堿熔而制得的酚類。對氨基-α-甲基苯丙氨酸用亞硝酸鈉進行重氮化，水解得到消旋的甲酪氨酸，經(jīng)拆分得抗高血壓藥物甲酪氨酸(metirosine)。L-α-甲基酪氨酸3．羥基

5、加成到烯烴烯烴加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工業(yè)價值。不對稱烯烴加水時，羥基都是連在雙鍵中含氫較少的碳原子上。肩并肩重疊形成p鍵.p鍵重疊程度較小,鍵較不牢固不能自由旋轉(zhuǎn).p電子云分散，流動性大，易受外電場影響而變形，致使p鍵極化度較大。這就是烯烴分子中的雙鍵易發(fā)生反應(yīng)的緣故。加次鹵酸（X2+H2O）CH3-CH=CH2+Cl2+H2O———>CH3-CH—CH2(Cl-OH)OHCl加水：通常烯烴不易與水直接反應(yīng)，但在硫酸等強酸存在下，烯烴可與水加成生成醇。加成時遵循馬氏規(guī)則。CH3-CH=CH2+H2O———>CH3-C

6、H-CH3OH再比如合成抗病毒藥物茚地那韋(indinavirsulfate)的關(guān)鍵起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氫-1H-2-茚醇的制備，以1H-茚為原料與溴和水反應(yīng)得到中間體，然后再經(jīng)環(huán)合保護構(gòu)型轉(zhuǎn)換生成。例如強心藥辛胺醇(heptaminol)的制備。(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氫-1H-2-茚醇1H-茚(1)過氧化氫特點：過氧化氫具有弱酸性，是一種緩和氧化劑。優(yōu)點：反應(yīng)后不殘留雜質(zhì)，產(chǎn)品純凈。4．烯烴環(huán)氧化開環(huán)烯烴環(huán)氧化開環(huán)烯烴用過氧化物進行環(huán)氧化，然后開環(huán)得到羥基化合物。在氫鹵酸存在下開環(huán)進行，得到α

7、-鹵代醇；在格氏試劑存在下開環(huán)，得到烴基取代的醇；在特定的試劑作用下，常具有作為藥物所需的光學(xué)活性。(2)有機過氧酸及其酯類：有機過酸的應(yīng)用主要是雙鍵環(huán)氧化和羥基化，以及把羧基轉(zhuǎn)化成酯基。常用的有機過氧酸：過氧甲酸、過氧乙酸、過氧苯甲酸、過氧三氟乙酸等。2(3)Grignard反應(yīng)MECHANISM例如甾體激素藥物羥孕酮(hydroxyprogesterone)和美屈孕酮(medrogostone)中間體的合成。降壓藥甲基多巴的一條合成工藝就是通過烯烴環(huán)氧化得到中間體，然后再進一步轉(zhuǎn)化成。環(huán)氧→酯烯烴用過氧酸氧化形成環(huán)氧化合物，不經(jīng)

8、過分離直接進行水解，得到反式1,2-二醇。RCR'CHR''+O3RCR'OCOOHR''H2OZn/H++H2O2RCOR'+OCHR''臭氧化物（4）氧化成其它化合物為避免產(chǎn)物中的醛被H2O2氧化，通常在鋅粉＋醋酸或H2/Pt存在