細(xì)胞增殖、分化及異常

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1、Abnormalcellproliferation,differentiationanddiseases(細(xì)胞增殖、分化異常與疾病)Dept.ofPathophysiology,ZhejiangUniversitySchoolofMedicineI.Cellproliferationanddiseases(細(xì)胞增殖與疾病)∑Cellproliferation（細(xì)胞增殖）y定義：指細(xì)胞分裂和再生的過程y過程：細(xì)胞生長→DNA復(fù)制→細(xì)胞分裂細(xì)胞周期2(I)IntroductiontoCellcycle(細(xì)胞周期的概述)∑定

2、義：增殖細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂的結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化∑分期G1期(firstgapphase,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）G2期（secondgapphase,DNA合成后期）M期（mitoticphase,有絲分裂期）∑人體細(xì)胞的分類yCyclingcells（周期性細(xì)胞）：表皮細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、生殖細(xì)胞等yG0cells（G0期細(xì)胞）：肝細(xì)胞、腎細(xì)胞yTerminallydifferentiatedcells（終端分化細(xì)胞）：神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞(II)Re

3、gulationofCellCycle(細(xì)胞周期的調(diào)控)∑Self-control（自身調(diào)控）yCyclin（周期蛋白）和Cyclindependentkinase（周期素依賴性蛋白激酶,CDK）ycheckpoint（檢查點(diǎn)）∑Extracellularsignals（細(xì)胞外信號）1、Cyclin（周期蛋白）∑cyclinA、B1-2、C、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2∑作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞周期不同時相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)換作用∑結(jié)構(gòu)：cyclinbox（周期蛋白框）Regulato

4、rysubunitCyclinboxCyclincyclinCombineCDKCDKPSTAIRECatalyticsubnuitCyclin/CDKStep1:UbiquitinConjugation（泛素結(jié)合）Ubiquitin-activatingenzymeE1（泛素激活酶）Ubiquitin-conjugatingenzymeE2（泛素結(jié)合酶）Ubiquitin-proteinligaseE3（泛素連接酶）Step2:Digestionoftheubiquitinatedproteins(泛素化蛋白的降解)

5、2、CDK∑絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK1~9∑作用：CDK與不同cyclin結(jié)合后活化，調(diào)控細(xì)胞周期∑CDK活性的調(diào)控(1)Cyclinbinding(2)Phosphorylationanddephosphorylation(3)CDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI/CKI）yINK4(inhibitorsofkinase4)family∑specificforCDK4andCDK6∑p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C,andp19INK4DyCI

6、P(Cdkinhibitoryprotein)/KIP(kinaseinhibitoryprotein)family∑inhibitallG1andSphaseCDKenzymes∑p21Cip1,p27Kip1,andp57Kip2（4）OncogenandTumorsuppressorgene(癌基因和抑癌基因)y癌基因：src，ras，sis，myc，myby抑癌基因：Rb、p533、Checkpoint（細(xì)胞周期檢查點(diǎn)）∑G1/Scheckpoint(DNAdamagecheckpoint)：Checkpoin

7、tforDNAintegrity∑S/G2checkpoint:CheckpointforunreplicatedDNA∑G2/Mcheckpoint(Spindleassemblycheckpoint):Checkpointforpairedkinetochores4、Extracellularsignals(III)Dysregulationofcellcycle(細(xì)胞周期調(diào)控異常）∑細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）∑監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損細(xì)胞增殖異常與相關(guān)疾病增殖過度增殖不足惡性腫瘤、前列

8、腺肥大糖尿病腎病銀屑病、原發(fā)性血小板增多癥神經(jīng)退行性疾病家族性紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎再生障礙性貧血肝肺腎纖維化、腎小管間質(zhì)性病變動脈粥樣硬化1、惡性腫瘤（1）cyclins異?！婆ccyclin（D、E）過量表達(dá)有密切的關(guān)系yCyclinD1（bcl-1）：295個氨基酸，由染色體11q13上的CCND1基因編碼Amplific