腎性骨營養(yǎng)不良的診斷與治療

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1、腎性骨營養(yǎng)不良的診斷與治療北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科王梅腎性骨病(Renalbonedisease)腎臟病伴有部分或完全的GFR丟失腎小球濾過功能正常，但腎小管功能缺陷高尿鈣腎結(jié)石腎病綜合征伴有或無GFR丟失腎性骨營養(yǎng)不良(Osteodystrophy)骨礦化及代謝的異常是慢性腎功能不全病人的重要合并癥，稱之為腎性骨營養(yǎng)不良。它可發(fā)生于腎功能不全的早期以及晚期已行透析治療的病人?？杀憩F(xiàn)不同的病理類型及程度不等的變化。病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)分類及其診斷治療病因及其發(fā)病機(jī)制一、維生素D代謝異常維生素D代謝途徑食物膽固醇脫氫7-脫氫膽固醇紫外線維生素D325-羥化

2、酶25(OH)D31-α羥化酶1,25(OH)2D3(肝微粒體)(腎線粒體)維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用通過維持正常的細(xì)胞外液鈣、磷水平，增加骨化部位鈣、磷濃度，促進(jìn)正常骨化直接作用于骨的有機(jī)質(zhì)如膠原蛋白或其它非膠原蛋白的合成調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞（↑）和成骨細(xì)胞（↓）的活性（一）中度-重度慢性腎衰竭病人體內(nèi)1,25二羥維生素D3水平是降低的，其原因為腎實質(zhì)減少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒癥直接影響腎小管線粒體功能，腎小管（主要是遠(yuǎn)曲小管）線粒體1-?羥化酶合成減少，導(dǎo)致1,25(OH)2D3的生成減少相當(dāng)數(shù)量的尿毒癥病人25

3、(OH)D3水平是降低的（?50nmol/L)，無論無論腎內(nèi)、腎外的1-?羥化酶都是底物依賴的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）慢性腎衰竭病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗研究表明，臨床上的維生素D缺乏及組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)的骨軟化并不能被生理劑量的1,25(OH)2D3所逆轉(zhuǎn)，而超生理劑量的1,25(OH)2D3能夠改善臨床及生化指標(biāo)甲狀旁腺細(xì)胞胞漿維生素D受體濃度↓（1,25(OH)2D3許多作用都是受體介導(dǎo)的）受體后水平的抵抗活性維生素D基因作用障礙尿毒癥低分子量毒素維生素D受體-配體維生素D調(diào)節(jié)基因上游的復(fù)合物相互作用維生素D

4、反應(yīng)元件障礙二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)磷潴留→血P↑血鈣↓PTH↑1,25(OH)2D3↓↓對甲狀旁腺分泌PTH的抑制作用↓↑甲狀旁腺細(xì)胞1,25(OH)2D3受體密度和結(jié)合力降低及其對1,25(OH)2D3作用的抵抗維生素D受體(VDR)密度和結(jié)合力的降低1,25(OH)2D3對PTH的抑制作用，是通過與靶器官上1,25(OH)2D3受體結(jié)合才發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用，抑制PTH分泌。CRF時甲狀旁腺細(xì)胞上VDR密度?，結(jié)合力?因此1,25(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用?，?PTH?PTH調(diào)節(jié)機(jī)制異常,鈣調(diào)定點(diǎn)上移鈣調(diào)定點(diǎn)指甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH為最大值的50%時

5、相應(yīng)的細(xì)胞外液鈣離子濃度研究表明：甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣敏感受體（CaR)表達(dá)減少導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞對細(xì)胞外液Ca2+反應(yīng)性改變即鈣調(diào)定點(diǎn)升高，是引起PTH過度分泌的重要因素。鈣敏感受體(CaR)1993年Brown等從甲狀旁腺細(xì)胞上克隆出鈣敏感受體(CalciumSensorreceptor，CaR)這是一種分布于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，它不僅能結(jié)合Ca++離子，還能結(jié)合其他二價、三價和多價陽離子。Ca++通過CaR發(fā)揮作用。鈣敏感受體(CaR)表達(dá)?甲狀旁腺細(xì)胞CaR??鈣調(diào)定點(diǎn)??PTH分泌?在結(jié)節(jié)型增生腺體內(nèi)CaRmRNA的表達(dá)，比鄰近非結(jié)節(jié)型增生處的降低更明顯，C

6、aR表達(dá)的下調(diào)，促進(jìn)甲狀旁腺腺細(xì)胞的增生影響PTH基因的表達(dá)PTH受體基因表達(dá)的下調(diào)PTH通過靶器官上PTH受體(PTHR)調(diào)控對靶器官的作用PTHR的下降出現(xiàn)很早，在CRF患者GFR尚正?；蚪咏r，或機(jī)體血清PTH濃度還是正常時，PTHR已有下降(下調(diào))PTHR下調(diào)最初是一種保護(hù)性機(jī)制，使靶器官對PTH的反應(yīng)遲鈍，而PTH為了發(fā)揮對靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT發(fā)生與加劇骨對iPTH抵抗iPTH在外周組織代謝異常代謝性酸中毒:抑制1-α羥化酶活性?PTH?引起尿鈣↑→血鈣↓?PTH?甲狀旁腺組織增生PTH受體基因血磷?表達(dá)血鈣?PTH1,25(O

7、H)2D3?骨對iPTH抵抗維生素D受體密度?iPTH代謝異常鈣調(diào)定點(diǎn)?代謝性酸中毒鈣敏感受體?甲狀旁腺組織增生PTH對骨的作用使破骨細(xì)胞數(shù)目增加，活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨的吸收，且通過激活骨膜內(nèi)原始細(xì)胞，加速細(xì)胞分解使成骨細(xì)胞增加，成纖維細(xì)胞增加，纖維組織形成三、鋁中毒減少成骨細(xì)胞數(shù)目,使未成熟成骨細(xì)胞死亡或使已成熟的成骨細(xì)胞失活抑制1-α羥化酶活性，使1，25(OH)2D3產(chǎn)生減少,抑制骨礦化使PTH活性下降四、與透析有關(guān)的因素透析技術(shù)及方式影響血鈣、磷水平，影響酸中毒的糾正透析膜的生物相容性影響免疫系統(tǒng)，影響骨祖細(xì)胞的活性透析改變了腎性骨營養(yǎng)不良的自然病程五、其它

8、微量元素鍶與骨軟化臨床表