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1、游離脂肪酸作用機(jī)制班級：02級臨床5班姓名：高寶祥指導(dǎo)教師：王衛(wèi)平【摘要】本文分別通過探討游離脂肪酸(freefattyacids,FFA)對抑制葡萄糖的利用、促進(jìn)糖異生、對β細(xì)胞的損傷等幾方面的機(jī)理，從而明確其脂毒性(lipotoxicity)作用的機(jī)制，并提出降低其濃度的辦法和相關(guān)意義。【關(guān)鍵詞】游離脂肪酸；β細(xì)胞；脂毒性；胰島素抵抗【Abstract】Inthispaper,wediscusstheprincipleoflipotoxicityoffreefattyacids(FFAs)ontheinhibitionoftheutilizationofglucose,
2、theaccelerationofglyconeogenesis,andthedamageofβcells,wesummarizedifferentmethodstoreducetheconcentrationandthesignificanceofthisstrategyinfightingdiabetesandotherrelateddiseases.【Keywords】FFA;βcell;lipotoxicity;insulinresistance糖尿病常伴隨脂代謝紊亂。長期的高血脂產(chǎn)生的脂毒性作用在糖尿病慢性并發(fā)癥的形成中起十分重要作用,而在引起脂毒性(lipoto
3、xicity)作用的諸多因素中，游離脂肪酸(freefattyacids,FFAs)的升高起了重要的作用,其主要表現(xiàn)為胰島素抵抗(insulinresistance)。[1]一、FFA的代謝與功能：脂肪酸是機(jī)體主要的供能物質(zhì)之一,脂肪細(xì)胞內(nèi)TG在各種脂肪酶作用下被水解為FFA和甘油釋放入血并被機(jī)體組織利用,激素敏感性脂酶是調(diào)節(jié)FFA從脂肪組織釋放的關(guān)鍵酶。脂肪酸在氧化分解前首先需要活化成脂酰輔酶A(FA-CoA)，F(xiàn)A-CoA即可在線粒體基質(zhì)中酶系的作用下,進(jìn)行β氧化。機(jī)體組織攝取FFA主要通過被動擴(kuò)散和蛋白介導(dǎo)兩種方式,現(xiàn)在已經(jīng)鑒定出了3種脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,即脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(
4、FAT/CD36)、膜結(jié)合型脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPpm)、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP1)。FAT/CD36從細(xì)胞內(nèi)庫轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜是肌細(xì)胞攝取脂肪酸的重要調(diào)節(jié)機(jī)制,而胰島素可以誘導(dǎo)這一轉(zhuǎn)位過程。因此,脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)位功能失調(diào)造成脂肪酸的過量攝取,引發(fā)骨骼肌脂質(zhì)代謝障礙,也可能造成胰島素抵抗。二、FFA具體作用機(jī)制：（一）抑制外周葡萄糖的利用1.抑制葡萄糖氧化:Randle等早在30年余前即提出葡萄糖—脂肪酸循環(huán)假設(shè),其中心內(nèi)容是:脂肪氧化的增加,可以抑制葡萄糖的氧化；同樣,葡萄糖氧化的增加,也可以抑制脂肪酸的氧化,兩者之間存在著代謝競爭,競爭的交匯點(diǎn)是乙酰CoA。[2]兩
5、種可能機(jī)制：(1)丙酮酸脫氫酶(PDH)途徑。PDH催化丙酮酸在線粒體內(nèi)氧化脫羧生成乙酰CoA,PDH水平升高可促進(jìn)葡萄糖氧化、抑制FFAs的β氧化。PDH的活性主要受PDH激酶調(diào)控,該激酶可使PDH磷酸化而失活。提高FFAs濃度可能通過抑制PDH活性和增加PDH激酶活性來抑制葡萄糖氧化,進(jìn)而抑制GSIS。(2)乙酰CoA羧化酶(ACC)途徑。它催化合成丙二酰CoA,后者可通過降低肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)的活性來抑制FFAs氧化。FFAs可能通過抑制ACC基因的表達(dá),間接促進(jìn)FFAs的氧化，從而使β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性下降。[3，4]2.抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi):胰島
6、素所介導(dǎo)的受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)具有復(fù)雜的信號傳遞機(jī)制。葡萄糖氧化過程是在細(xì)胞內(nèi)完成的。葡萄糖必須首先借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),這是葡萄糖利用的限速步驟。在骨骼肌和脂肪細(xì)胞上,這一過程是由膜上GLUT4完成的。胰島素刺激下,GLUT4從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上,使其上膜上的數(shù)量增加。Zierath等的研究顯示,高脂進(jìn)食后,由于獲得性胰島素三磷酸肌醇(PI3)激酶活性下降,使GLUT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。但也有人認(rèn)為,FFA是通過細(xì)胞內(nèi)6-磷酸葡萄糖的改變實現(xiàn)對葡萄糖攝取的抑制的。因為,6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶,使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖不能被磷酸化,大量在細(xì)胞內(nèi)堆積,縮小了跨
7、膜濃度,進(jìn)而使細(xì)胞凈攝入葡萄糖量減少。[3]3.抑制肌糖原合成:近年一些研究發(fā)現(xiàn),FFA除了對葡萄糖氧化途徑抑制作用外,對葡萄糖的非氧化途徑,即肌糖原合成同樣有抑制作用?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān):(1)增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亞單位分離,失去其生物活性,而這又是糖原合成的限速步驟。(2)脂肪酸氧化的增加消耗NAD的儲存,抑制三羧酸循環(huán);枸櫞酸鹽的增加,又抑制磷酸果糖激酶,最終抑制葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。但實際上,糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制,從而提出另一較早的、與糖原合成酶損傷無關(guān)的,由FFA誘導(dǎo)的糖原合成阻
