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1、游離脂肪酸致胰島素抵抗的機(jī)制論文關(guān)鍵詞：胰島素抵抗游離脂肪酸(FFA)型糖尿病胰島素抵抗的本質(zhì)就是單位胰島素的生物效應(yīng)的降低，即胰島素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初，可以通過代償性增加胰島素分泌，產(chǎn)生高胰島素血癥，維持血糖水平正常。當(dāng)這一過程發(fā)展到超過機(jī)體代償極限，則表現(xiàn)為糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中，普遍存在著胰島素抵抗，這一點(diǎn)已從單純性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到證實(shí)?？梢哉f.freelol/L濃度范圍，碳水化合物氧化和糖原合成均下降；在550～750μmol/L范圍，只有糖原合成下降，因此，肥胖和2型糖尿病(FFA濃度通常在500μmol/L以上)主要是非氧化
2、葡萄糖利用途徑的障礙。三、FFA促進(jìn)糖異生除了葡萄糖利用障礙外，糖異生增加也是糖尿病高血糖的因素之一，在2型糖尿病，糖異生可增加2～3倍，并與肝糖輸出增加有關(guān)，進(jìn)而造成空腹高血糖狀態(tài)。FFA在對外周葡萄糖利用抑制同時，還可刺激肝臟糖異生。Clore等〔9〕在對12名健康男性志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA對糖異生有明顯的刺激作用，但肝糖輸出并沒有增加。故推測機(jī)體內(nèi)存在著一個內(nèi)在的自動調(diào)節(jié)機(jī)制，可以在糖異生增加同時防止肝糖輸出的增加。而在糖尿病中，這種內(nèi)在自動調(diào)節(jié)機(jī)制受到破壞。高FFA狀態(tài)下，脂肪酸氧化代謝增強(qiáng)，糖異生底物充足，從而促進(jìn)糖異生反應(yīng)活躍。胰升糖素水平升高，可以使這一作用得
3、到放大，使肝糖輸出增加〔10〕。四、FFA引起高胰島素血癥高胰島素血癥作為胰島素抵抗的一個重要特征，是由于胰島素分泌過多和清除下降綜合作用的結(jié)果。正常情況下，持續(xù)高FFA促進(jìn)胰島素分泌的作用弱于葡萄糖。但在疾病狀態(tài)下，F(xiàn)FA的這一作用受到影響。Hirose等〔11〕的研究證實(shí)，在2型糖尿病易感小鼠，F(xiàn)FA促胰島素分泌作用減弱，導(dǎo)致機(jī)體對外周胰島素抵抗的失代償。胰島素的代謝過程包括一系列步驟，任何步驟的改變都將影響胰島素降解和內(nèi)源性清除。腹型肥胖較非肥胖者，胰島素清除率降低3倍〔12〕。體重下降可增加胰島素清除率。Hennes等〔13〕在對健康志愿者的研究中顯示，持續(xù)高FFA水平
4、可改變內(nèi)臟胰島素的動力學(xué)。在基礎(chǔ)條件下，升高的FFA可使胰島素的分泌增加，胰島素水平升高；血糖升高到7mmol/L(正常餐后血糖水平)，在胰島素分泌增加同時，其內(nèi)源性清除亦下降，此時，高FFA可以增加胰島素額外分泌及降低清除率；當(dāng)血糖水平升高到11mmol/L(葡萄糖耐量減低時血糖水平)，高FFA不再進(jìn)一步增加胰島素分泌，但能協(xié)同降低胰島素內(nèi)源性清除并超過葡萄糖單獨(dú)作用，使胰島素水平繼續(xù)升高。所以，F(xiàn)FA對胰島素內(nèi)源性清除率的作用是獨(dú)立、額外的。對胰島素分泌的影響，可能與細(xì)胞內(nèi)Ca增加，長鏈脂肪酰CoA的形成及代謝信號產(chǎn)生等多種因素有關(guān)。關(guān)于胰島素降解機(jī)制，Svedberg等
5、〔14〕在離體肝細(xì)胞研究中證實(shí)，胰島素結(jié)合位點(diǎn)減少。而且這是一個快速的(僅僅45分鐘)、需要能量的過程。故推測這不是由于細(xì)胞膜組成改變所致。研究中還看到胰島素結(jié)合與降解下降幾乎是平行的，說明胰島素的降解是FFA對肝細(xì)胞膜受體作用介導(dǎo)的。五、降低FFA的途徑及對胰島素抵抗的影響FFA升高對機(jī)體血糖自穩(wěn)狀態(tài)產(chǎn)生多途徑的損害，導(dǎo)致胰島素抵抗。因此，糾正高FFA對穩(wěn)定血糖，改善胰島素抵抗有非常重要的意義。良好的飲食控制不僅有利于血糖穩(wěn)定，而且食物中脂肪酸類型對葡萄糖利用也有影響。研究顯示，多聚鏈不飽和脂肪酸更有利于外周葡萄糖的利用，不飽和程度越高，對胰島素分泌的刺激作用越強(qiáng)〔15〕。而
6、高纖維膳食在改善葡萄糖耐受同時，亦有助于脂肪代謝紊亂的糾正。運(yùn)動可以增加消耗，降低體重，減輕胰島抵抗。研究〔16〕發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持運(yùn)動不僅可以增加骨胳肌上GLUT4表達(dá)，而且在減少碳水化合物利用同時，增加脂肪酸的氧化。這一作用是通過增加單位線粒體膜上肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶-1活性或增加線粒體數(shù)量，使總?cè)鈮A酯酰轉(zhuǎn)移酶-1活性增加，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體完成的。藥物治療方面，二甲雙胍可以降低甘油三酯水平。盡管具體機(jī)制還不清楚，但二甲雙胍對FFA的降低作用，可能與增加葡萄糖清除率及降低胰島素水平有關(guān)〔17〕。α-糖苷酶抑制劑做為新型降糖藥物在降血糖及胰島素水平同時，還可以通過降低極低密度脂蛋白中甘油
7、三酯，使總甘油三酯水平降低。降血脂藥物，如非諾貝特類亦是通過降低極低密度脂蛋白中甘油三酯，使總甘油三酯水平降低，改善胰島素抵抗。最近，腫瘤壞死因子(TNF)-α在肥胖者外周胰島素抵抗病理過程中所起到的關(guān)鍵性的作用，引起了人們的注意。研究〔18〕中發(fā)現(xiàn)，TNF-α在肥胖鼠脂肪細(xì)胞中的過度表達(dá)，而且，通過中和其作用，胰島素抵抗可以減輕，胰島素受體的酪氨酸激酶活性增加。其機(jī)制可能是通過脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌或旁分泌，直接或間接作用于肌肉組織，抑制胰島素的作用。另外，TNF-α可通過抑制脂蛋白脂酶(LPL
