難治性急性髓細(xì)胞性白血病的治療

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1、難治性AML的治療進(jìn)展衣晨近幾十年來，化療在白血病中取得了巨大進(jìn)展，約70％的急性髓系白血病能達(dá)到完全緩解(CR)，但仍有20％～30％的初治病例不能達(dá)到CR，并有相當(dāng)一部分達(dá)CR的患者最終復(fù)發(fā)，這部分病例屬于難治性白血病，其治療是目前白血病研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國難治性白血病學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR的初治者;第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者(早期復(fù)發(fā));第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā),但經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗者(晚期復(fù)發(fā));2次或多次復(fù)發(fā)者。符合上述條件之一即可診斷為難治性AML難治性

2、AML的治療1234挽救性化療分子靶向治療免疫治療造血干細(xì)胞移植1、挽救性化療以阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療挽救性化療拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、嘌呤核苷酸類似物、脫氧胞苷擬似物等新的藥物治療1.1以阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療中等劑量(0.5~1g/m2，q12h)或大劑量(3g/m2,q12h)的Ara-C與其他藥物聯(lián)合常與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有去甲氧柔紅霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等研究中位年齡病例數(shù)化療方案CR+CRp（％）中位生存期（月）Karanes48162HIDAC328Kern50254

3、HIDAC＋MTZ505.1Amadori2432MEC(MTZ+VP16+HIDAC)669Thomas5162EMA(大劑量MTZ+中等劑量Ara-c+VP16)638.11.2新的化療藥物近年來,國內(nèi)外一些研究中心采用含有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、嘌呤核苷酸類似物、脫氧胞苷擬似物等設(shè)計(jì)新藥的化療方案,利用其不同作用機(jī)制的協(xié)同作用使化療效果增強(qiáng),在治療復(fù)發(fā)和難治性白血病上取得了一定的療效1.2.1嘌呤核苷酸類似物氟達(dá)拉濱（FLU）是一種單磷酸鹽嘌呤類似物,FLU與Ara-C和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)合用具有協(xié)同作用,在復(fù)發(fā)和難治性急性白血病患者的

4、CR率達(dá)50%～80%國內(nèi)孟凡義等用FLAG方案治療86例復(fù)發(fā)、難治性急性白血病,CR率達(dá)47.6%,部分緩解(PR)率達(dá)8.1%,該研究還發(fā)現(xiàn)FLU聯(lián)合Ara-C0.5～1.5g/d與2～3g/d、加用或不用G-CSF治療復(fù)發(fā)、難治性急性白血病獲得的CR率相似,加大Ara-C劑量只能增加不良反應(yīng)和治療相關(guān)病死率。1.2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)涮婵?TPT)是細(xì)胞核拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,通過與DNA/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ聚合物形成穩(wěn)定的共價(jià)復(fù)合物,使該復(fù)合物不能再分離,阻斷新的子代DNA合成及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的循環(huán)利用,導(dǎo)致細(xì)胞死亡Giles等應(yīng)用FLU聯(lián)合TPT

5、和Ara-C治療17例復(fù)發(fā)和難治性AML患者的CR率為35%1.2.3脫氧胞苷擬似物吉西他濱(dFdC)是一個(gè)新型的脫氧胞苷擬似物和核苷還原酶抑制劑,屬嘧啶類抗代謝腫瘤藥物,在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶轉(zhuǎn)化成具有活性的二氟二磷酸脫氧核苷(dFdCDP)。dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷(dCTP)的產(chǎn)生受到抑制而發(fā)生細(xì)胞凋亡。Apostolidou等采用MG(MTZ+dFdC)方案治療12例難治性AML,3例(25%)CR2、分子靶向治療法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑1FLT3抑制劑2針對(duì)MDR1的靶向治療3Bcl-2抑制劑42.1

6、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)30%人類腫瘤皆與ras基因突變、ras蛋白表達(dá)水平增高有關(guān)。ras蛋白在法尼基修飾后才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),從而發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性增殖。FTI以法尼基轉(zhuǎn)移酶為作用靶點(diǎn)抑制修飾酶作用,從而抑制ras突變性腫瘤以及一些ras上游某種蛋白過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),對(duì)正常的細(xì)胞無明顯毒性Tipifarnib是口服的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。Harousseau等用Tipifarnib治療252例難治、復(fù)發(fā)AML患者（600mg每天2次,連續(xù)用21d,28d為1個(gè)療程）,結(jié)果4%的患者獲得CR/C

7、Rp,獲得CR/CRp的患者,中位生存期達(dá)369dTipifarnib單藥治療難治、復(fù)發(fā)AML,可使部分患者獲得持續(xù)CR/CRp,并且可以延長(zhǎng)生存期。2.2FLT3抑制劑Flt3是一種酪氨酸激酶受體，表達(dá)于骨髓早期造血干/祖細(xì)胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖細(xì)胞上高表達(dá)，對(duì)造血干/祖細(xì)胞的增殖與分化起重要作用FLT3基因高表達(dá)常見于多種急性白血病，F(xiàn)LT3基因突變可見于30％AML病人，是60歲以下的AML預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素體外實(shí)驗(yàn)表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性對(duì)白血病細(xì)胞株具有細(xì)胞毒作用CEP-701（lestaurtinib）是一種新的口服

8、FLT3抑制劑，可選擇性地抑制FLT3的自磷酸化B.DouglasSmith等使用CEP-701單藥治療難治