《鹵代芳烴的合成》PPT課件

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1、藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有鹵代芳烴的合成經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建11．前言芳香鹵代烴一直作為一種重要的化學(xué)原料及醫(yī)藥中間體被廣泛應(yīng)用。鹵素原子可有效改變化合物的空間結(jié)構(gòu)，改變化合物的親水親油性，從而改變化合物的物化性質(zhì)和生理活性；同時鹵代芳香的鹵素官能團能有效的轉(zhuǎn)化為其他官能團，如還原（氫化脫除），親核取代（丁基鋰置換），親核加成（插羰反應(yīng)，Buchwald反應(yīng)，Heck反應(yīng)）等等，這些使得芳香鹵代烴成為重要的化學(xué)中間體，同時也使得芳香鹵代化反應(yīng)成為重要的化學(xué)反應(yīng)。芳香鹵代化反應(yīng)的機理主要包括親電取代（鹵素正離子的取代反應(yīng)），親核取代（鹵置換反應(yīng)）等

2、，種類繁多。選擇何種鹵代化條件往往要考慮芳環(huán)的活性，以及反應(yīng)條件對芳香環(huán)其它官能團的影響，具體底物及目標(biāo)產(chǎn)物要考慮具體的反應(yīng)條件。這里所述僅供引導(dǎo)和啟發(fā)作用。22．芳烴的鹵取代：芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反應(yīng)，屬于最常見的芳烴親電取代，常用的親電試劑有：路易士酸催化劑（FeX3,AlX3）作用下發(fā)生極化的鹵素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2),鹵代酰胺類試劑（NCS,NBS,NIS等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）,次溴酸叔丁酯（t-BuOBr）[1]，CF3COOBr等等。此類反應(yīng)的共同特點是產(chǎn)生鹵素陽離子，反應(yīng)機理如下：此類反應(yīng)屬于芳環(huán)親電反應(yīng)，符合芳環(huán)的一般親電反應(yīng)定位

3、規(guī)則，即助電子基團的鄰對位。助電子基團使反應(yīng)容易，吸電子基團使反應(yīng)困難。反應(yīng)溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸，稀鹽酸，氯仿或其他鹵代烴。其中，稀酸中反應(yīng)劇烈，氯仿或二氯甲烷中反應(yīng)溫和。32.1芳烴的氯取代氯代常見條件有：a:在三氯化鐵或三氯化鋁的存在下，與氯氣反應(yīng)生成氯代苯，但此種氯化方法易繼續(xù)反應(yīng)生成二氯苯，分離困難，屬工業(yè)應(yīng)用為多；b:N-氯代丁二酰亞胺(NCS)作為氯化試劑，為相對溫和的氯化試劑，副反應(yīng)少，試劑易得，使用方便?，F(xiàn)在亦發(fā)現(xiàn)許多反應(yīng)條件緩和、選擇性良好的氯化試劑，如：在三氟過氧乙酸的存在下，四氯化鈦可使芳烴氯代。它的特點是室溫下進行。N-氯代丁二酰亞胺也是芳環(huán)氯代的常用試劑[

4、3]，使用方便，選擇性好：42.2芳烴的溴取代芳烴的溴代常用的方法同于芳烴的溴代，a:在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為溴化劑[4]；b:N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑[5]。還有些其它的常用的溴化試劑，如溴化氫-過氧化物[1]，鎢酸鈉-溴酸鈉-溴化鉀[6]等。52.3芳烴的碘取代單獨使用碘素對芳烴進行碘代反應(yīng)效果不好，這是由于反應(yīng)中生成的碘化氫具有還原性，可是碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化為原料芳烴。在反應(yīng)中加入氧化劑（硝酸、過氧化氫、過碘酸、醋酸汞[7]等）或堿性緩沖劑（如水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等），或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物(如氧化汞、氧化鎂等)來除去反應(yīng)生成的碘化氫，

5、或者采用強的碘化劑（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I[8]）來提高反應(yīng)重點正離子的濃度，均能有效的進行芳烴的碘取代反應(yīng)。2.4芳烴的氟取代：用氟直接氟化，是十分激烈的反應(yīng)。一般氟素必須在氬氣或氮氣稀釋下，-78oC通入芳烴的惰性溶劑稀溶液中進行反應(yīng)。這類反應(yīng)機理相似于其他鹵素分子的親電取代反應(yīng)。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化劑，其可能屬自由基反應(yīng)歷程。63芳環(huán)鹵代的選擇性：芳環(huán)的鹵代反應(yīng)常是鄰對位反應(yīng)，所以存在著鄰位，對位，多取代等多種情況。選擇合適的反應(yīng)條件，使得生成目標(biāo)產(chǎn)物選擇性更高一些是非常重要的。特別是對苯酚，苯醚，苯胺的有著強助電子基團的化合物，更要注意選擇性的控

6、制。溴和碘由于自身的空間位阻較大，一般優(yōu)先反應(yīng)在對位。以下為一些有選擇性的反應(yīng)條件，僅供參考：以叔丁胺為溶劑，苯酚進行低溫溴代，可合成鄰溴苯酚[10]。用(N,N-二甲)乙酰胺基三溴化氫做溴化劑可使苯酚的對位優(yōu)先溴代[11]。7戊二酮錳催化下，苯甲醚與亞氯酸鈉在室溫下反應(yīng)，可以良好的收率生成對氯苯甲醚。鉬酸銨催化下，過氧化氫-溴化鉀亦是酚及酚醚溴代的有效試劑，具有選擇性好、原料低廉、對環(huán)境友好等特點[13]。對于苯胺類化合物，為了獲得好的選擇性，可以將氨基用乙?；Ｗo后再鹵代，繼而水解：84.有吸電子取代基的芳烴的鹵取代具有吸電子取代基芳烴的鹵代，優(yōu)先生成間位鹵代產(chǎn)物。由于吸電子取代基降低了

7、芳核的電子云密度，所以反應(yīng)需要在劇烈條件下進行，采取高溫或強親電催化劑。用1當(dāng)量的三氯化鋁與取代芳烴形成絡(luò)合物，其余的三氯化鋁即能催化鹵代反應(yīng)。用這一方法可使芳酯、芳酰鹵、芳醛酮、芳腈順利鹵代[14]。三氟化硼-溴體系溴化[15]NBS在強質(zhì)子性溶劑中于室溫下亦可使硝基順利溴代[5]。選用活性更大的鹵化劑，如硝基苯用次氯酸酐（Cl2O）做氯化劑，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下進行反應(yīng)[16]：95.芳環(huán)中鹵