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1、腫瘤分子靶向治療華西醫(yī)院腫瘤中心姜愚2什么是靶向治療？目前沒有公認(rèn)的定義廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯4靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用5靶向藥物與化
2、療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶6癌癥發(fā)生腫瘤治療的可能靶點細(xì)胞信號靶點細(xì)胞表面受體：EerB-R家族，c-kit,胰島素樣生長因子受體（IGF），整合素細(xì)胞內(nèi)因子：Ras,Raf,MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C，STAT，ALK，粘附蛋白（FAK），JNK激酶核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，C/N-myc;NF-?B;Bcl-2;p53細(xì)胞周期靶點：細(xì)胞周期素TKI，細(xì)胞周期素凋亡靶點：Bcl-2,NF-?B,p53,TRAIL,
3、Fas誘導(dǎo)分化靶點：維甲酸，維生素D核激素受體腫瘤新生血管靶點：VEGFR，基質(zhì)金屬蛋白酶，內(nèi)皮素整合因子?VB3,新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素）轉(zhuǎn)移靶點：基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體細(xì)胞表面抗原靶點：CD20，CDE22，PSMA，CD52，MUC1，CD56，C242其它潛在的重要靶點：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，熱休克蛋白Hsp-908分子靶向治療藥物分類按照分子量大小分類1)小分子化合物：如易瑞沙等2)大分子藥物：如單克隆抗體根據(jù)作用機(jī)制分類：1)單克隆抗體：如美羅華2)酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱
4、3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗4)細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸5)其它：如131I，蛋白酶體抑制劑910單克隆抗體11單克隆抗體的分類12單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制 （如下圖）1314增強(qiáng)單克隆抗體抗腫瘤作用 （如下圖）1516常見單克隆抗體美羅華：CD20赫賽汀：Her2貝伐單抗：VEGF愛必妥：EGFR17美羅華－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷18美羅華的作用機(jī)制ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通
5、過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用19美羅華抗CD20的嵌合抗體，F(xiàn)AD批準(zhǔn)的第一個腫瘤治療的單克隆抗體；用于下列疾?。?)CD20陽性DLBCL2)CD20陽性濾泡性NHL375mg/m2,與標(biāo)準(zhǔn)CHOP或者CVP聯(lián)合，8周期DLBCL聯(lián)用CHOP方案3年無復(fù)發(fā)生存率53%，單用CHOP為46%20澤娃靈（Zevalin）學(xué)名：Ibritumomab2002年2月FDA批準(zhǔn)上市釔90（90Y）同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體靶點：CD20抗原21Zevalin－抗CD
6、20與Y-90偶聯(lián)物Y-90具有放射作用釋放β射線作用距離5mm半衰期64.1小時主要引起循環(huán)B細(xì)胞的減少4周時外周血淋巴細(xì)胞中位數(shù)為012周時開始恢復(fù)9個月的時候恢復(fù)到正常IgG、IgA在治療期間正常，IgM下降，至6個月時恢復(fù)22Rituximab和Zevalin療效比較的Ⅲ期臨床研究RituximabZevalinP值ORR％CR％有效持續(xù)時間（月）561611.5＋803010.9＋0.0020.04NSDWitzigetal.BLOOD97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例23Bexxar（百克沙）
7、學(xué)名：Tositumaomab2003年FDA批準(zhǔn)上市I131標(biāo)記的抗CD20鼠源單抗靶點：CD20抗原適應(yīng)癥：小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者24美羅塔（Mylotarg）學(xué)名：Gemtuzumab2000年5月FDA批準(zhǔn)上市人源化抗體，化療藥物卡奇霉素以Gemtuzumab為載體靶點：CD33抗原適應(yīng)癥：CD33陽性AML，骨髓增生異常綜合癥25坎帕斯（Campath）學(xué)名：Alemtuzumab2001年5月FDA批準(zhǔn)上市人源性抗CD52的單克隆抗體靶點：CD52抗原適應(yīng)癥：B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病26赫賽汀腫瘤細(xì)胞膜HER2分
8、子受體應(yīng)用于Her2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌440mg/瓶，初次負(fù)荷量4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為2mg/kg。一線單藥治療IHC3＋病人的有效率達(dá)35％，有效者的中位疾病進(jìn)展時間為18.1個月，中位生存期達(dá)
