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1、腫瘤分子靶向治療華西醫(yī)院腫瘤中心姜愚2什么是靶向治療?目前沒有公認(rèn)的定義廣義的靶向治療:以腫瘤本身為靶的治療,包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向腫瘤分子靶向治療:利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點,使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯4靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用5靶向藥物與化
2、療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶6癌癥發(fā)生腫瘤治療的可能靶點細(xì)胞信號靶點細(xì)胞表面受體:EerB-R家族,c-kit,胰島素樣生長因子受體(IGF),整合素細(xì)胞內(nèi)因子:Ras,Raf,MAP激酶,PI3激酶,蛋白激酶C,STAT,ALK,粘附蛋白(FAK),JNK激酶核轉(zhuǎn)移蛋白因子:激素樣受體如雌激素、雄激素受體,C/N-myc;NF-?B;Bcl-2;p53細(xì)胞周期靶點:細(xì)胞周期素TKI,細(xì)胞周期素凋亡靶點:Bcl-2,NF-?B,p53,TRAIL,
3、Fas誘導(dǎo)分化靶點:維甲酸,維生素D核激素受體腫瘤新生血管靶點:VEGFR,基質(zhì)金屬蛋白酶,內(nèi)皮素整合因子?VB3,新生血管抑制物,血管抑制素、內(nèi)皮抑制素)轉(zhuǎn)移靶點:基質(zhì)金屬蛋白酶,化學(xué)因子受體細(xì)胞表面抗原靶點:CD20,CDE22,PSMA,CD52,MUC1,CD56,C242其它潛在的重要靶點:法尼基酶,蛋白酶20S,端粒酶,DNA甲基化酶,熱休克蛋白Hsp-908分子靶向治療藥物分類按照分子量大小分類1)小分子化合物:如易瑞沙等2)大分子藥物:如單克隆抗體根據(jù)作用機(jī)制分類:1)單克隆抗體:如美羅華2)酪氨酸激酶抑制劑:如特羅凱
4、3)血管生成抑制劑:如貝伐單抗4)細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑:如維甲酸5)其它:如131I,蛋白酶體抑制劑910單克隆抗體11單克隆抗體的分類12單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制(如下圖)1314增強(qiáng)單克隆抗體抗腫瘤作用(如下圖)1516常見單克隆抗體美羅華:CD20赫賽汀:Her2貝伐單抗:VEGF愛必妥:EGFR17美羅華-抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷18美羅華的作用機(jī)制ADCC-激活細(xì)胞毒T細(xì)胞,引起T細(xì)胞釋放穿孔素,或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細(xì)胞死亡CDC-抗體IgG的Fc片斷可以通
5、過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體,在細(xì)胞表面形成孔道,導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合,引起吞噬或調(diào)亡作用19美羅華抗CD20的嵌合抗體,F(xiàn)AD批準(zhǔn)的第一個腫瘤治療的單克隆抗體;用于下列疾?。?)CD20陽性DLBCL2)CD20陽性濾泡性NHL375mg/m2,與標(biāo)準(zhǔn)CHOP或者CVP聯(lián)合,8周期DLBCL聯(lián)用CHOP方案3年無復(fù)發(fā)生存率53%,單用CHOP為46%20澤娃靈(Zevalin)學(xué)名:Ibritumomab2002年2月FDA批準(zhǔn)上市釔90(90Y)同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體靶點:CD20抗原21Zevalin-抗CD
6、20與Y-90偶聯(lián)物Y-90具有放射作用釋放β射線作用距離5mm半衰期64.1小時主要引起循環(huán)B細(xì)胞的減少4周時外周血淋巴細(xì)胞中位數(shù)為012周時開始恢復(fù)9個月的時候恢復(fù)到正常IgG、IgA在治療期間正常,IgM下降,至6個月時恢復(fù)22Rituximab和Zevalin療效比較的Ⅲ期臨床研究RituximabZevalinP值ORR%CR%有效持續(xù)時間(月)561611.5+803010.9+0.0020.04NSDWitzigetal.BLOOD97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例23Bexxar(百克沙)
7、學(xué)名:Tositumaomab2003年FDA批準(zhǔn)上市I131標(biāo)記的抗CD20鼠源單抗靶點:CD20抗原適應(yīng)癥:小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者24美羅塔(Mylotarg)學(xué)名:Gemtuzumab2000年5月FDA批準(zhǔn)上市人源化抗體,化療藥物卡奇霉素以Gemtuzumab為載體靶點:CD33抗原適應(yīng)癥:CD33陽性AML,骨髓增生異常綜合癥25坎帕斯(Campath)學(xué)名:Alemtuzumab2001年5月FDA批準(zhǔn)上市人源性抗CD52的單克隆抗體靶點:CD52抗原適應(yīng)癥:B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病26赫賽汀腫瘤細(xì)胞膜HER2分
8、子受體應(yīng)用于Her2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌440mg/瓶,初次負(fù)荷量4mg/kg,90分鐘內(nèi)靜脈輸入,維持劑量為2mg/kg。一線單藥治療IHC3+病人的有效率達(dá)35%,有效者的中位疾病進(jìn)展時間為18.1個月,中位生存期達(dá)