《藥物作用機(jī)理》PPT課件

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1、抗菌藥物殺菌機(jī)制及細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性微生物張靜會(huì)1941年青霉素投入臨床使用，細(xì)菌感染性疾病的治療從此進(jìn)入抗生素時(shí)代。到了20世紀(jì)80年代，越來(lái)越多的細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，抗菌治療面臨嚴(yán)重問(wèn)題。了解抗菌藥物的殺菌機(jī)制和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，有助于正確地使用抗菌藥物和指導(dǎo)開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物，控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散。臨床應(yīng)用的抗菌藥物包括抗生素（antibiotic）和化學(xué)合成抗菌藥物。抗生素是某些微生物在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一類(lèi)抗菌物質(zhì)，極微量即能選擇性地抑制或殺死某些病原微生物?？股卮蠖嘤煞啪€菌和絲狀真菌產(chǎn)生。在抗生素母核中加入不同側(cè)鏈或通過(guò)母核結(jié)構(gòu)改造而獲得的為半合成抗

2、生素，完全化學(xué)合成的為化學(xué)合成抗菌藥物?？股貧⒕绞阶璧K細(xì)胞壁的形成干擾蛋白質(zhì)的合成抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制影響細(xì)胞膜的功能阻礙細(xì)胞壁的形成肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要組份。許多抗菌藥物能干擾肽聚糖的合成，使細(xì)菌不能合成完整的細(xì)胞壁，可導(dǎo)致細(xì)菌死亡。其中糖肽類(lèi)抗生素，如萬(wàn)古霉素（vancomycin）和替考拉寧（teicoplanin），可與UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala結(jié)合，形成復(fù)合物，可抑制肽聚糖鏈延伸或肽鏈交聯(lián)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素能與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)性抑制參與肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等，抑制四肽側(cè)鏈上D-Ala與五肽交聯(lián)橋之間的聯(lián)結(jié)或側(cè)鏈直接相連。被β-內(nèi)酰胺類(lèi)抑制

3、的酶具有與青霉素結(jié)合的能力，故稱之為青霉素結(jié)合蛋白。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素含有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)，主要種類(lèi)有：青霉素類(lèi)：如青霉素G（penicillinG）、甲氧西林（methicillin）、氨芐西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxicillin）、哌拉西林（piperacillin）等；頭孢菌素類(lèi)：包括第一代如頭孢拉定（cefradine）、第二代如頭孢克洛（cefaclor）、第三代如頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢曲松（ceftriaxone）和第四代如頭孢匹羅（cefpirome）頭孢菌素；單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：如氨曲南（aztreonam）；碳青霉烯類(lèi)：如

4、亞胺培南（imipenem）、比阿培南（biapenem）；頭霉素：如頭孢西?。╟efoxitin）、頭孢美唑（cefmetazol）。干擾蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌核糖體由50S和30S亞基組成，許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類(lèi)：如鏈霉素（streptomycin）、慶大霉素（gentamicin）、妥布霉素（tobramycin）、阿米卡星（amikacin）、地貝卡星（dibekacin）等，其殺菌機(jī)制主要是與核糖體30S亞基不可逆地結(jié)合，將已接上的甲酰蛋氨酰-tRNA解離，抑制蛋白質(zhì)合成起始過(guò)程；亦可阻止核

5、糖體與釋放因子結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)的釋放；四環(huán)素類(lèi)：如四環(huán)素（tetracycline）、多西環(huán)素（doxycycline）、替加環(huán)素（tigecycline），可特異性地與核糖體30S亞基A位結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成初始階段和釋放大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：如紅霉素（erythromycin）、螺旋霉素（spiramycin）、克拉霉素（clarithromycin）、阿齊霉素（azithromycin），可與核糖體50S亞基結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移，故而抑制蛋白質(zhì)合成林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）：抗菌機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)相似；氯霉素（chloramphe

6、nicol）：可與核糖體50S亞基結(jié)合，使肽鏈延伸受阻。抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制主要藥物有：喹諾酮類(lèi)：如諾氟沙星（norfloxacin）、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）等，通過(guò)與DNA解旋酶-DNA復(fù)合體相結(jié)合，抑制DNA的斷裂-重接循環(huán)，干擾DNA雙螺旋形成，阻礙遺傳信息的復(fù)制，發(fā)揮殺菌作用；利福霉素類(lèi)：如利福平（rifampicin）、利福布?。╮ifabutin）等，可與細(xì)菌的DNA依賴性RNA多聚酶β亞單位結(jié)合，抑制mRNA的合成；磺胺類(lèi)藥物：如磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SM

7、Z），通過(guò)阻斷核苷酸前體物質(zhì)四氫葉酸的合成，抑制核酸的合成；硝基咪唑類(lèi)：如甲硝唑（metronidazole），產(chǎn)生中介化合物，引起DNA鏈斷裂，干擾DNA復(fù)制。影響細(xì)胞膜的功能細(xì)菌細(xì)胞膜具有選擇性屏障作用，并具有多種酶系統(tǒng)，參與生化代謝過(guò)程。多粘菌素（ploymycin）作用于革蘭陰性桿菌的磷脂，使細(xì)胞膜受損，細(xì)胞漿內(nèi)容物漏出，引起細(xì)菌死亡。細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性主要有5種機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞改變代謝途徑使