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1、同型半胱氨酸與腦血管損害概念同型半胱氨酸Homocysteine(Hcy)---一種含硫氨基酸,屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。高同型半胱氨酸血癥---Hyperhomocysteinimia(Hhcy)概念同型半胱氨酸(homocysteine;Hcy)于1932年由Devgneaud首次發(fā)現(xiàn)[1],1962年有人在先天性智力障礙兒童中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸尿癥,約2年后人們認(rèn)識到同型半胱氨酸尿癥的病因為胱硫醚—B—合成酶缺陷,并發(fā)現(xiàn)這些患者易患血栓性疾病;后來人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷及細(xì)胞內(nèi)維生素B12代謝障礙均可引起與同型半胱氨酸尿癥相
2、似的臨床表現(xiàn)。概念1969年Mccully首次撰文描述了同型半胱氨酸尿癥患者的血管病變特征,他指出,無論這些患者的代謝障礙存在于哪一步,Hcy是引起這些臨床表現(xiàn)的原因,并由此提出Hcy可能與動脈粥樣硬化有關(guān)的觀點;1976年Wicken通過流行病學(xué)調(diào)查提出Hcy是心血管疾病的獨立危險因子[2],1988年Kang等發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷與Hcy的代謝有關(guān)后,Hcy與冠心病的關(guān)系引起了人們的極大關(guān)注。20世紀(jì)90年代以來,國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問題展開了大量研究,體內(nèi)同型半胱氨酸的合成主要合成:蛋氨酸----S腺苷蛋氨酸----S腺苷同型半胱氨
3、酸----HCYHcy是一種含巰基的氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成,但Hcy在蛋氨酸的代謝通路中處于極重要的地位,它將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素B6、B12等代謝相互聯(lián)系起來。在正常血漿中,80%的Hcy以二硫鍵和白蛋白結(jié)合,未結(jié)合的Hcy大部分以胱氨酸或半胱氨酸———同型半胱氨酸形式存在,僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的Hcy,都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。ATP脫甲脫腺苷體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝主要代謝:1、HCY-----------甲基化-------蛋氨酸----HCY體內(nèi)蛋白質(zhì)提
4、供甲基合成和代謝N5甲基四氫葉酸四氫葉酸蛋氨酸循環(huán),Hcy重新甲基化后再形成蛋氨酸;蛋氨酸合成酶VitB12(輔酶)體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝2、HCY+絲氨酸--------胱硫醚↗VitB6為輔酶CBS—胱硫醚-?-合成酶活性下降-----HCY升高與絲氨酸縮合反應(yīng)形成胱硫醚,胱硫醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和α—酮丁酸3、直接釋放到細(xì)胞液在細(xì)胞內(nèi)形成后排出至血漿參加循環(huán)縮合CBS↘半胱氨酸α-酮酸影響同型半胱氨酸代謝的因素血漿Hcy的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)節(jié),故影響Hcy代謝的因素是多方面的。影響同型半胱氨酸代謝的因
5、素1.遺傳:染色體中胱硫醚β合成酶的基因缺陷導(dǎo)致胱硫酶β合成酶的合成障礙;甲基四氫葉酸還原酶的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉酸還原酶缺乏;遺傳性的甲基化循環(huán)異常等因素均可使血Hcy濃度增高。影響同型半胱氨酸代謝的因素2.年齡:血漿Hcy濃度隨年齡增大而逐漸增加,可能是老年人輔助因子Vit.B6、Vit.B12及葉酸缺乏,使各種蛋氨酸代謝酶活性降低;老年人還可因腎功能減退及胱硫醚活性降低而致Hcy升高影響同型半胱氨酸代謝的因素3.性別:一般來說,男性Hcy濃度比女性高,其原因有:(1)性激素對蛋氨酸代謝的影響;(2)男性肌酐濃度較高;(3)男性骨骼肌發(fā)
6、達(dá)。Hcy水平男女均可隨年齡增大而增加,但女性在絕經(jīng)期后Hcy可以增高或不變影響同型半胱氨酸代謝的因素4.營養(yǎng)狀態(tài):攝入的VB6、VB12、葉酸不足當(dāng)可造成體內(nèi)維生素葉酸缺乏,而VB6、VB12又分別是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶,葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體,兩者的缺乏既阻礙了蛋氨酸的再合成,同時也造成Hcy的蓄積。影響同型半胱氨酸代謝的因素5.藥物:血漿Hcy也受一些藥物的影響。氨甲喋呤可使5—甲基四氫葉酸濃度降低,使蛋氨酸合成酶的底物減少;卡馬西平、苯妥因鈉干擾葉酸代謝;阿扎立平可抑制胱硫醚活性;一氧化氮可使依賴Vit.B12的蛋氨酸合
7、成酶失活;上述藥物均有升高Hcy的作用。含雌激素的避孕藥、青霉胺等則降低血漿Hcy濃度。影響同型半胱氨酸代謝的因素疾?。簢?yán)重的硬皮病、惡性貧血、腫瘤、甲狀腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血漿Hcy濃度升高。終末期尿毒癥患者血漿Hcy濃度隨血肌酐的濃度升高而升高。影響同型半胱氨酸代謝的因素生活方式也對血中同型半胱氨酸的濃度有影響,比如大量地攝入咖啡、酒精、吸煙等均可導(dǎo)致同型半胱氨酸的升高Hcy致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理1.損傷血管內(nèi)皮,影響內(nèi)皮功能有研究表明Hcy可損傷血管內(nèi)皮,而血管內(nèi)皮損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子分泌減少,易發(fā)生血管的收縮和血栓
8、形成[18]。Hcy可能通過產(chǎn)生過量的活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物陰離子自由基、過氧化氫、羥基)抑制NO形成,促進(jìn)NO降解,還可抑制前列環(huán)素的合成,使血管