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1、肌萎縮側(cè)索硬化 診斷與治療一、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）二、進行性脊肌萎縮（SMA）三、原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）四、進行性球麻痹（PBP）肌萎縮側(cè)索硬化--ALS（一）概況：1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約4-6/10萬人口，年發(fā)病率約0.4-1.8/10萬人口，死亡率則為2/10萬人口。（二）發(fā)病機制：1.興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說：(1)興奮性氨基酸的代謝：Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的興奮性遞質(zhì)。Glu是通過其受體發(fā)揮效應(yīng)的。a.離子型：NMDA受體非NMDA受體:AMPA受體和KA受體b.代謝型:屬于G蛋白耦連的受體。中樞神
2、經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+，但也有少數(shù)對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)非常迅速。正常情況下，神經(jīng)細胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L，而胞外Glu的濃度只有1umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉(zhuǎn)運蛋白承擔(dān)的。目前，三種高親和性Glu轉(zhuǎn)運蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLT1分布在膠質(zhì)細胞，EAAC1主要分布于神經(jīng)元。(2)興奮毒性機制：1978年，Ol
3、ney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。當(dāng)胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經(jīng)元受損。首先，AMPA受體激活導(dǎo)致Na+大量內(nèi)流，繼發(fā)Cl-和水份的內(nèi)流，使神經(jīng)元嚴重水腫，細胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應(yīng)，這一過程相對較慢。當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進入并聚集在線粒體內(nèi)，損傷氧化磷酸化，造
4、成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網(wǎng)和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超?；顒樱珹TP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。胞內(nèi)Ca2+超負荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細胞結(jié)構(gòu)，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細胞膜、RNA和蛋白質(zhì)，使細胞死亡。(3)興奮毒性與ALSⅰ.國內(nèi)魯明等發(fā)現(xiàn)ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機制提供了直接證據(jù)。ⅱ.Rothstein等人發(fā)現(xiàn)ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉(zhuǎn)運蛋
5、白的功能缺失，這種缺失是針對轉(zhuǎn)運蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現(xiàn)于ALS病人。ⅲ.多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高、Glu受體敏感性增加，從而引致神經(jīng)元損傷。ⅳ.Glu受體亞基的基因缺陷可導(dǎo)致Glu受體功能的異常。ⅴ.某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。BOAA（?-N-乙二酰-氨基-L-丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細胞和膠質(zhì)細胞的變性、死亡。BMAA（?-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作
6、用或直接干擾mRNA代謝使神經(jīng)元死亡。ⅵ.少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠MN對Glu介導(dǎo)的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑--riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側(cè)面證實了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關(guān)。2.自由基氧化損傷學(xué)說：(1)ALS與SOD1基因突變：ALS病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和
7、3%～4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于常染色體21q21.2-21.3，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現(xiàn)還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機制有助于全面了解ALS的發(fā)病機理。(2)SOD1基因突變與Cu暴露：早先認為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2?—的能力下降，O2?—增多，通過氧化途徑損傷運動神經(jīng)元。但其具體的作用機制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運動神經(jīng)元?，F(xiàn)在的觀點認為，SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生了
8、毒性。正常的SOD1由兩個結(jié)構(gòu)相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的Cu和一個原子的
