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1、肌萎縮側索硬化 診斷與治療一、肌萎縮側索硬化（ALS）二、進行性脊肌萎縮（SMA）三、原發(fā)性側索硬化（PLS）四、進行性球麻痹（PBP）肌萎縮側索硬化--ALS（一）概況：1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約4-6/10萬人口，年發(fā)病率約0.4-1.8/10萬人口，死亡率則為2/10萬人口。（二）發(fā)病機制：1.興奮性氨基酸毒性作用學說：(1)興奮性氨基酸的代謝：Glu是中樞神經系統(tǒng)最主要的興奮性遞質。Glu是通過其受體發(fā)揮效應的。a.離子型：NMDA受體非NMDA受體:AMPA受體和KA受體b.代謝型:屬于G蛋白耦連
2、的受體。中樞神經元之間的興奮性突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導的突觸反應十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+，但也有少數對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導的突觸反應非常迅速。正常情況下，神經細胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L，而胞外Glu的濃度只有1umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉運蛋白承擔的。目前，三種高親和性Glu轉運蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLT1分布在膠質細胞，EAAC1主要分布于神經元。(2)興
3、奮毒性機制：1978年，Olney等人發(fā)現向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經元毒性的大小與其產生興奮性電位的能力有關。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導致的神經元損傷稱為“興奮毒性”。當胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經元受損。首先，AMPA受體激活導致Na+大量內流，繼發(fā)Cl-和水份的內流，使神經元嚴重水腫，細胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內流，胞內Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應，這一過程相對較慢。當胞內游離鈣過多時，Ca2+
4、可進入并聚集在線粒體內，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超常活動，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導致細胞結構和功能的破壞。胞內Ca2+超負荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細胞結構，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細胞膜、RNA和蛋白質，使細胞死亡。(3)興奮毒性與ALSⅰ.國內魯明等發(fā)現ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機制提供了直接證據。ⅱ.Rothstein
5、等人發(fā)現ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉運蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉運蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現于ALS病人。ⅲ.多種因素如腦組織缺血缺氧可導致神經元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高、Glu受體敏感性增加，從而引致神經元損傷。ⅳ.Glu受體亞基的基因缺陷可導致Glu受體功能的異常。ⅴ.某些外源性興奮性毒素也對神經元有損傷作用。BOAA（?-N-乙二酰-氨基-L-丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細胞和膠質細胞的變性、死亡。BMAA（?-N-甲基-L-丙氨酸）是N
6、MDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干擾mRNA代謝使神經元死亡。ⅵ.少數家族性ALS病人可發(fā)現SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉基因鼠MN對Glu介導的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細胞內自由基產生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑--riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側面證實了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關。2.自由基氧化損傷學說：(1)ALS與SOD1基因突變：AL
7、S病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%～4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于常染色體21q21.2-21.3，迄今為止，共發(fā)現83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機制有助于全面了解ALS的發(fā)病機理。(2)SOD1基因突變與Cu暴露：早先認為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2?—的能力下降，O2?—增多，通過氧化途徑損傷運動神經元。但其具體的作用機制不清，
8、且無法解釋為何選擇性的損傷運動神經元。現在的觀點認為，SOD1基因突變后，相應酶的結構改變而產生了毒性。正常的SOD1由兩個結構相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的Cu和一個原子的
