《分子對接方法》PPT課件

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1、分子對接Moleculardocking1計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)2基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法?通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法。?“有的放矢”?主要方法分子對接法?從頭設(shè)計(jì)3分子對接1.概念2.原理3.一般過程4.分類5.代表性軟件6.DOCK軟件7.AUTODOCK軟件41分子對接的概念?受體和藥物分子之間通過空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程。?整體上考慮配體與受體的結(jié)合效

2、果，較好地避免局部作用較好、整體結(jié)合欠佳的情況。52分子對接的原理?理論基礎(chǔ)：“鎖和鑰匙模型”?“誘導(dǎo)契合模型”重要原則：?互補(bǔ)性：決定識(shí)別過程的選擇性?預(yù)組織性：決定識(shí)別過程的結(jié)合能力6分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型7Ohboy!Whataperfectmatch這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking）

3、，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）83分子對接的基本原理藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化?G結(jié)合=?H結(jié)合-T?S結(jié)合=-RTlnKi大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond9

4、3分子對接的一般過程?找出空穴，定出表面?調(diào)整受體位點(diǎn)或藥物的構(gòu)象?計(jì)算對接時(shí)受體－藥物相互作用能量?進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬?復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象1011121314154分子對接的分類?剛性對接：研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化。?半柔性對接：研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定范圍內(nèi)變化。?柔性對接：研究體系的構(gòu)象是可以自由變化的。163分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。（1）基于最大團(tuán)搜索的方法（Clique-SearchBasedAp

5、proaches）對接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配17受體的活性位點(diǎn)配體有效匹配的距離圖集受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique)18Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利用球集來表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀19一系列的球集填充在受體活性位點(diǎn)的表面，這些球集代表能被配體占據(jù)的體

6、積。配體可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四個(gè)有效匹配的對應(yīng)點(diǎn)被考慮，先考慮配體中第一個(gè)球集與活性位點(diǎn)的球集的匹配，第二個(gè)點(diǎn)則滿足?d≤ε，其中?d為第二個(gè)匹配點(diǎn)中配體和受體的球心與第一個(gè)點(diǎn)球心的距離，第三個(gè)點(diǎn)又必需滿足與前兩個(gè)球心的距離限制，以上過程一直進(jìn)行到找不到更多匹配點(diǎn)為止。20（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。第二部分即識(shí)別階段，蛋白質(zhì)的特

7、征用來識(shí)別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位21(3）基于poseclustering的方法這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識(shí)別的方法。在LUDI模型中，如圖所示，對每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。三個(gè)氫鍵受體的作用表面Poseclustering算法中的作用點(diǎn)22（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法Flexibase

8、用來儲(chǔ)存小分子庫中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進(jìn)行對接。23（2）片段的方法片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段