藥物設計常用方法分子對接方法.docx

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1、藥物設計常用方法分子對接方法一：概述??分子對接是指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，在藥物設計中有十分重要的意義。藥物分子在產生藥效的過程中，需要與靶酶相互結合，這就要求兩個分子要充分接近并采取合適的取向以使二者在必要的部位相互契合，發(fā)生相互作用，繼而通過適當的構象調整，得到一個穩(wěn)定的復合物構象。通過分子對接確定復合物中兩個分子正確的相對位置和取向，研究兩個分子的構象特別是底物構象在形成復合物過程的變化是確定藥物作用機制，設計新藥的基礎。??分子對接計算把配體分子放在受體活性位點的位置，然后按照幾何互

2、補、能量互補以及化學環(huán)境互補的原則來評價藥物和受體相互作用的好壞，并找出兩個分子之間最佳的結合模式。由于分子對接考慮了受體結構的信息以及受體和藥物分子之間的相互作用信息，因此從原理上講，它比僅僅從配體結構出發(fā)的藥物設計方法更加合理。同時，分子對接篩選的化合物庫往往采用的是商用數據庫，比如可用化合物數據庫（ACD）、劍橋晶體結構數據庫（CSD）、世界藥物索引（WDL）、藥用化合物數據庫（CMC）以及可用化合物搜索數據庫（ACDSC）等等，因此篩選出來的化合物都為已知化合物，而且相當大一部份可以通過購買得到，這為科研提供了很

3、大的方便，近年來，隨著計算機技術的發(fā)展、靶酶晶體結構的快速增長以及商用小分子數據庫的不斷更新，分子對接在藥物設計中取得了巨大成功，已經成為基于結構藥物分子設計中最為重要的方法。??分子對接的最初思想源自于“鎖和鑰匙”的模型，即“一把鑰匙開一把鎖”。不過分子對接，也就是藥物分子和靶酶分子間的識別要比“鑰匙和鎖”的模型要復雜的多，首先表現在藥物分子和靶酶分子是柔性的，這樣就要求在對接過程中要相互適應以達到最佳匹配；再者，分子對接不僅要滿足空間形狀的匹配，還要滿足能量的匹配，底物分子與靶酶分子能否結合以及結合的強度最終是由形成

4、此復合物過程的結合自由能的變化值決定?；パa性和預組織是決定分子對接過程的兩個重要原則，前者決定識別過程的選擇性，而后者決定識別過程的鍵和能力?；パa性包括空間結構的互補性和電學性質的互補性。受體和底物分子在識別之前將受體中容納底物的環(huán)境組織的愈好，其溶劑化能力就越低，則它們的識別效果愈佳，形成的復合物越穩(wěn)定，這就是分子識別的預組織原則。二：分子對接的種類1.剛體對接：指在對接過程中，研究體系的構象不發(fā)生變化。適合考察比較大的體系，如蛋白質和蛋白質間以及蛋白質和核酸之間的對接。2.半柔性對接：指在對接過程中，研究體系尤其是配

5、體的構象允許在一定的范圍內變化。適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。3.柔性對接：指在對接過程中，研究體系的構象基本上可以自由變化的。一般用于精確考慮分子間的識別情況。由于計算過程中體系的構象可以變化，所以計算耗費最大。??三：分子對接中的重要問題??分子對接的目的是找到底物分子和受體分子間的最佳結合位置，所以要面對的重要問題是如何找到最佳的結合位置和如何確定對接分子間的結合強度？??如何找到最佳的結合位置牽涉到優(yōu)化的問題。底物分子和受體分子都是可以自由轉動和平動的

6、，同時兩個分子自身的構象也存在變化，因此它們之間可能的結合方式是非常復雜的，所以簡單的系統(tǒng)搜索方法是不夠的，要引入其他高效的優(yōu)化方法，常用的有遺傳算法、模擬退火以及禁忌搜索等。??如何確定對接分子間的結合強度涉及到底物分子和受體分子間結合能力的預測，牽涉到結合自由能的計算。結合自由能包括以下幾個方面的貢獻:1受體分子和底物分子氣態(tài)下分子對接過程的自由能變化，約為對接過程中的函變;2受體分子、底物分子以及復合物分子的溶劑化自由能；3對接過程中的熵變。在這幾項中，氣態(tài)下分子對接過程的函變可以通過分子力學的方法簡單求算，但去溶

7、劑化能準確而快速的求算還存在一定的問題，不過熵變的計算可能是最大的問題，因為它的計算需要耗費大量時間，而在實際的藥物設計過程中，研究人員總是希望能快速篩選成千上萬的分子。所以目前采用的是較為簡單的自由能評價方法。四：幾種有代表性的分子對接方法4.1DOCK??DOCK是Kuntz研究小組發(fā)展的分子對接程序，可能是目前應用最為廣泛的分子對接程序之一.它能自動地模擬配體分子在受體活性位點的作用情況，并把理論預測最佳的方式記錄下來。而且該方法能夠對配體的三維結構數據庫進行自動搜索，因此被廣泛應用于基于受體結構的數據庫搜索的藥物

8、設計中，并取得了巨大的成功。用DOCK進行藥物設計以及數據庫的搜索基本上可以分為下面幾個步驟:配體和受體相互作用位點的確定，評分系統(tǒng)的生成，DOCK計算及DOCK結果的處理與分析?；钚晕稽c的確定和表達是DOCK最重要的特點之一?；钚晕稽c特征的確定對于DOCK研究是非常重要的，因為配體分子和受體相互作用過程的模擬主要就