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1、基于分子對(duì)接的藥物設(shè)計(jì)200813224藥物化學(xué)張靜近年來隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法的研究呈現(xiàn)出了突飛猛進(jìn)之勢,應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已成為國際上十分活躍的研究領(lǐng)域，隨著X射線衍射以及核磁共振等技術(shù)的發(fā)展,越來越多的生物大分子的三維結(jié)構(gòu)被測定出來，使基于受體結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)更具現(xiàn)實(shí)意義，分子對(duì)接方法可謂其中的重中之重。一、理論基礎(chǔ)分子對(duì)接是藥物從頭設(shè)計(jì)的主要方法，也是進(jìn)行大規(guī)模先導(dǎo)物篩選的理想途徑，分子對(duì)接設(shè)計(jì)的基本原理如下圖所示:（1）互補(bǔ)匹配原則分子對(duì)接是將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向
2、和構(gòu)象，藥物受體相互作用是一個(gè)綜合平衡的過程，并且藥物還必須取得一定構(gòu)象，以“適應(yīng)”受體結(jié)合部位的“空腔”形狀和構(gòu)象變化，同時(shí)，為配合與藥物的結(jié)合，受體的構(gòu)象也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這就是所謂的“誘導(dǎo)契合”，一般須遵循如下圖所示的互補(bǔ)匹配原則：幾何形狀互補(bǔ)匹配、靜電相互作用互補(bǔ)匹配、氫鍵相互作用互補(bǔ)匹配和疏水相互作用互補(bǔ)匹配，此即藥物研究中經(jīng)常提及的鎖鑰原理，也是各種藥物設(shè)計(jì)方法的基礎(chǔ)，受體分子與配體結(jié)合的部位是蛋白質(zhì)的某幾個(gè)氨基酸殘基，結(jié)合的方式包括靜電作用、氫鍵作用、范德華相互作用和疏水作用，其中靜電作用、氫鍵作用和范德華力控制藥物-受體結(jié)合，疏水作用是藥物受體結(jié)合的驅(qū)動(dòng)
3、力，如果疏水作用強(qiáng)，藥物和受體就能排除水分子，相互結(jié)合在一起。（2）評(píng)價(jià)函數(shù)評(píng)價(jià)函數(shù)是互補(bǔ)匹配原則的具體實(shí)現(xiàn)，在整個(gè)分子對(duì)接過程中扮演著兩種重要角色:(1)評(píng)價(jià)配體在取向和構(gòu)象優(yōu)化過程中與受體的匹配程度;(2)比較不同對(duì)接分子與受體結(jié)合作用的強(qiáng)弱，并從中獲得候選分子信息。依據(jù)評(píng)價(jià)函數(shù)，得分較高的化合物可作為先導(dǎo)化合物的候選物。最早的評(píng)價(jià)函數(shù)出現(xiàn)在DOCK程序的早期版本中，后來又相繼出現(xiàn)了分子力場評(píng)價(jià)函數(shù)[4]HINT評(píng)價(jià)函數(shù)[5]基于Fersht經(jīng)驗(yàn)規(guī)則的評(píng)價(jià)函數(shù)等1精確的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括分子形狀匹配、化學(xué)性質(zhì)匹配、分子間的相互作用的自由能變化和藥物、受體的去溶劑化等諸多
4、因素1如果全面考慮這些因素，計(jì)算較為費(fèi)事，所以當(dāng)前許多人還是致力于經(jīng)驗(yàn)規(guī)則的不斷改進(jìn)（3）搜索算法分子對(duì)接的過程就是尋找配體與受體結(jié)合在受體活性位點(diǎn)處的低能構(gòu)象的過程，配體與受體結(jié)合的構(gòu)象有千萬種，要從中找出低能構(gòu)象必須借助于優(yōu)化算法，對(duì)接算法的CPU時(shí)間消耗主要用于反復(fù)計(jì)算能量函數(shù)上，其計(jì)算復(fù)雜度可用目標(biāo)函數(shù)的調(diào)用次數(shù)來計(jì)量，分子對(duì)接一般都要化為無約束極進(jìn)行求解。基于靈敏度信息的確定性算法的突出優(yōu)點(diǎn)是速度快，但是需要計(jì)算評(píng)價(jià)函數(shù)的導(dǎo)數(shù)信息，大大增加了問題的難度和復(fù)雜性。隨機(jī)搜索算法具有適應(yīng)范圍廣、實(shí)現(xiàn)單、不需要計(jì)算導(dǎo)數(shù)等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)前對(duì)接算法使用最多的搜索引擎。二、應(yīng)用方
5、法基于靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)指的是，利用生物大分子靶標(biāo)及相應(yīng)的配體-靶標(biāo)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)獲得的信息為重要疾病設(shè)計(jì)新穎藥物。其基本過程為（1）確定藥物作用的靶標(biāo)分子(如蛋白質(zhì)、核酸等)；(2)用生物技術(shù)手段對(duì)靶標(biāo)分子加以分離純化;(3)確定靶標(biāo)分子的三維結(jié)構(gòu)以及依據(jù)相關(guān)理論或經(jīng)驗(yàn)提出的一系列假定的配體與靶分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu);(4)依據(jù)這些結(jié)構(gòu)信息,利用相關(guān)的計(jì)算機(jī)程序和法則如DOCK進(jìn)行配體分子設(shè)計(jì),模擬出最佳的配體結(jié)構(gòu)模型；(5)合成出這些模擬出來的結(jié)果,進(jìn)行活性測試,如果對(duì)測試結(jié)果感到滿意,則進(jìn)行后面的前臨床實(shí)驗(yàn)等研究，反之重復(fù)以上過程，直至滿意為止。例如PPART激動(dòng)
6、劑的發(fā)現(xiàn)，PPART是過氧化物酶體增殖因子激活受體(peroxisomeproliferators2activatedreceptor,PPAR)的一個(gè)重要亞型,是調(diào)節(jié)脂肪代謝和脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子,被認(rèn)為是與糖尿病、異常脂血癥以及高血壓等疾病相關(guān)的重要靶標(biāo)。針對(duì)PPART的三維結(jié)構(gòu)我們對(duì)商業(yè)小分子數(shù)據(jù)庫AvailableChemicalsDirectory(ACD)、MDL、DrugDataReport(MDDR)、MDLScreeningCompoundsDirectory(ACD-SC)和SPECS共240萬個(gè)分子依次應(yīng)用DOCK4.0和FlexX進(jìn)行虛擬篩選
7、;對(duì)其中的高評(píng)分化合物，再進(jìn)行類藥性分析，并對(duì)其與大分子結(jié)合構(gòu)象進(jìn)行分析，再對(duì)化合物的藥物活性進(jìn)行活性測試，根據(jù)篩選結(jié)果設(shè)計(jì)并合成了99種新化合物。生物測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分化合物都表現(xiàn)出了較好的PPART激動(dòng)活性。其中，3個(gè)化合物顯示出比曲格列酮更好的活性,部分化合物還表現(xiàn)出PPARαγ雙重激動(dòng)活性。另外在鉀離子通道阻斷劑的發(fā)現(xiàn)、5-脂氧酶抑制劑發(fā)現(xiàn)、親環(huán)素A抑制劑的發(fā)現(xiàn)等方面都有著較好的應(yīng)用。三、前景展望藥物分子對(duì)接設(shè)計(jì)是尋找新藥的有效途徑之一，也是進(jìn)行大規(guī)模數(shù)據(jù)庫篩選的理想方法，已經(jīng)成為一種與高通量篩選互補(bǔ)的實(shí)用化工具，進(jìn)
