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《分子對(duì)接和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、.題目分子對(duì)接和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略姓名____________________學(xué)號(hào)____________________________專業(yè)________________________..分子對(duì)接和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略摘要：藥物研究已經(jīng)成功地將豐富的分子建模方法應(yīng)用于很多研究復(fù)雜的生物和化學(xué)體系的藥物研究項(xiàng)目中。計(jì)算和實(shí)驗(yàn)策略的整合，在新的有前途的化合物的識(shí)別和開發(fā)中具有重要價(jià)值。分子對(duì)接是研究分子間（如配體和受體）相互作用并預(yù)測(cè)其結(jié)合模式和親合力的一種理論模擬方法。近年來(lái)分子對(duì)接方法已成為計(jì)算機(jī)輔助藥
2、物研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重要技術(shù)，在數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋、組合庫(kù)設(shè)計(jì)及蛋白作用研究方面得到了廣泛發(fā)展。關(guān)鍵詞：藥物研究、分子建模方法、分子對(duì)接、計(jì)算機(jī)輔助藥物、AutoDock1引言計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer-aideddrugdesign,CADD）是利用計(jì)算機(jī)化學(xué)基本原理，通過(guò)模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或通過(guò)分析已知藥物結(jié)構(gòu)與活性內(nèi)在關(guān)系，合理設(shè)計(jì)新型結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物的藥物設(shè)計(jì)方法。基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(structure-baseddrugdesign，SBDD)是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要分支，隨著X-射線衍
3、射以及核磁共振等技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的生物大分子的三維結(jié)構(gòu)被測(cè)定出來(lái)，SBDD也就更具現(xiàn)實(shí)意義?；谑荏w三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法有：全新藥物設(shè)計(jì)(denovodrugdesign)和分子對(duì)接法(dock)，有人也將分子對(duì)接當(dāng)作諸多全新藥物設(shè)計(jì)方法中的一種。2分子對(duì)接2.1分子對(duì)接簡(jiǎn)介分子對(duì)接（moleculardocking）是通過(guò)研究小分子配體與受體大分子相互作用，預(yù)測(cè)其結(jié)合模式和親和力進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的一種重要方法。根據(jù)配體與受體作用的“鎖鑰原理”（lockandkeyprinciple），分子對(duì)接可以
4、有效地確定與靶受體活性部位空間和電性特征互補(bǔ)匹配的小分子化合物。分子對(duì)接法將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來(lái)從小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與受體生物大分子有較好結(jié)合性的小分子，進(jìn)行藥理測(cè)試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。2.2分子對(duì)接理論2.2.1化學(xué)機(jī)理配體-受體相互作用有許多決定因素。當(dāng)配體和受體充分接近，配體可以慢慢對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)。這需要配體和受體的相互識(shí)別。這種識(shí)別可能由配體和受體之間的靜電相互作用促成，然后被氫鍵
5、和范德華相互作用加強(qiáng)。結(jié)合時(shí)，水分子將被替換，當(dāng)然有一些水分子可能會(huì)保留在接口部分影響到對(duì)接。此外，配體和受體的結(jié)合通常還伴隨著整個(gè)蛋白質(zhì)分子中部分原子的小范圍移動(dòng)。..配體-受體相互作用常常描述成焓-熵補(bǔ)償，其中焓驅(qū)動(dòng)緊密結(jié)合，熵驅(qū)動(dòng)松弛結(jié)合。焓的驅(qū)動(dòng)包括靜電、氫鍵和范德華相互作用。熵驅(qū)動(dòng)有幾種產(chǎn)生原因，如配體-受體結(jié)合時(shí)伴隨的熵減過(guò)程，包括平動(dòng)熵和轉(zhuǎn)動(dòng)熵。此外，由于結(jié)合過(guò)程存在配體-受體相互作用和配體-溶劑、受體-溶劑相互作用之間的競(jìng)爭(zhēng)。因此，配體和受體周圍的溶劑對(duì)于他們的結(jié)合也有非常重要的影響，通常在極性溶液
6、和非極性溶液中配體和受體受到的親和力有著很大的差異。另外，離子強(qiáng)度和環(huán)境的pH值會(huì)影響受體和配體之間的靜電相互作用，從而影響配體-受體的相互結(jié)合。2.2.2分子表征(Molecularrepresentation)方法分子表征方法一般分為3種：原子表征法(atomicrepresentation)、表面表征法(surfacerepresentation)和網(wǎng)格表征法(gridrepresentation)。原子表征法是通過(guò)函數(shù)計(jì)算分子相互作用，此種表征方法最準(zhǔn)確，但是計(jì)算復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)，常常被用在分子對(duì)接最后的排序過(guò)
7、程。在大分子間的對(duì)接算法中，多用分子表面表征方法。與原子表征相比，表面表征極大降低了計(jì)算復(fù)雜度，并提高了運(yùn)算速度。網(wǎng)格表征法是分子對(duì)接中各參數(shù)預(yù)處理的計(jì)算方式，先將受體結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域劃分為網(wǎng)格，在網(wǎng)格點(diǎn)上存儲(chǔ)受體的理化性質(zhì)，因此計(jì)算時(shí)不用累讀數(shù)據(jù)，從而能夠極大提高運(yùn)算速度，但準(zhǔn)確性不及前兩種方法。2.2.3對(duì)接機(jī)制分子對(duì)接機(jī)制大致可分為3類：①剛性對(duì)接機(jī)制：對(duì)接過(guò)程中，假設(shè)整個(gè)體系(受體與配體)的構(gòu)象不發(fā)生變化。這種簡(jiǎn)化機(jī)制比較適合大分子之間的對(duì)接，具有計(jì)算速度較快的優(yōu)點(diǎn)。②柔性對(duì)接機(jī)制：對(duì)接過(guò)程中，受體與配體構(gòu)象都
8、可自由變化。這種機(jī)制最能精確計(jì)算對(duì)接結(jié)果，但由于搜索空間太大，導(dǎo)致計(jì)算時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，效率較低。③半柔性對(duì)接機(jī)制：對(duì)接過(guò)程中，假定受體為剛性，結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化，配體則具有一定柔性。該方式比較適合處理小分子和大分子間的對(duì)接，為目前分子對(duì)接方法中較為常用的一種方法。2.2.4分子對(duì)接構(gòu)象搜索方法分子對(duì)接的目的是找到底物分子和受體分子的最佳結(jié)合位置。因此，分子對(duì)接面臨的最
