刀片集群在分子對接藥物設(shè)計中的應(yīng)用

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1、刀片集群在分子對接藥物設(shè)計中的應(yīng)用摘要在現(xiàn)代藥物設(shè)計中，計算機模擬是一種重要的方法，使用高性能計算機輔助藥物設(shè)計得到了廣泛應(yīng)用，其總體趨勢是計算精度越來越高，與實驗結(jié)合日趨緊密。分子對接是指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，在藥物設(shè)計中有十分重要的意義。分子對接對高性能計算機有較高的要求，對于大規(guī)模的高性能計算機而言，刀片集群是一種理想的選擇。曙光刀片集群系統(tǒng)是分子對接藥物設(shè)計應(yīng)用的合適平臺，刀片集群可以較好滿足分子對接應(yīng)用的性能需求，而且更加符合現(xiàn)代高性能并行計算機的發(fā)展趨勢和用戶使用要求，可以為用戶帶來全面的提升和收益。曙光

2、刀片集群系統(tǒng)與眾多分子對接軟件有著良好的兼容性。經(jīng)過實際測試，多種分子對接軟件可以在曙光刀片集群系統(tǒng)上獲得優(yōu)異的性能。1.計算機輔助藥物設(shè)計發(fā)展概況1894年，EmilFischer提出了藥物作用的“鎖鑰原理”，即藥物作用于體內(nèi)特定部位，有如鑰匙與鎖的關(guān)系一樣。這一思想雖然比較簡單粗糙，但是其基本思路至今仍然富有活力和價值。自20世紀60年代以來，經(jīng)過不斷探索和努力，現(xiàn)代藥物設(shè)計的策略和方法已經(jīng)大為豐富，基本可以分成兩大類：間接藥物設(shè)計和直接藥物設(shè)計。一，間接藥物設(shè)計間接藥物設(shè)計從一組（如幾十個）小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究其結(jié)構(gòu)與

3、活性關(guān)系的規(guī)律，在此基礎(chǔ)上預(yù)測新化合物的生物活性（藥效）和進行高活性分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計。在藥物設(shè)計研究的早期（20世紀60-80年代），人們對于藥物作用的靶標分子大多缺乏了解，只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和活性出發(fā)，去歸納和認識藥物分子的構(gòu)-效關(guān)系，因此間接藥物設(shè)計成為這一時期藥物設(shè)計研究的主要方法。定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR）是一種重要的間接藥物設(shè)計方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它對一組小分子化合物的理化參數(shù)和生物活性數(shù)據(jù)進行線性回歸，擬合各

4、項系數(shù)，得到反映化合物構(gòu)—效關(guān)系的方程，可用于預(yù)測新化合物的生物活性，設(shè)計具有更高活性的藥物分子。稍后出現(xiàn)的此類方法還有FreeWilson分析方法等。后來的Hansch和FreeWilson模型都沒有考慮化合物的空間結(jié)構(gòu)，因此被稱為2D-QSAR方法。從20世紀70年代末期至90年代前半期，各種在化合物三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行QSAR研究的方法，即3D-QSAR方法逐步發(fā)展起來，較重要的方法有：距離幾何（DistanceGeometry），比較分子力場分析（CoMFA），比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）。其中，CoMFA方法應(yīng)用較廣，它采用化合

5、物周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場和疏水場等的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量，通過數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與化合物周圍上述各力場空間分布之間關(guān)系的模型。根據(jù)這一模型和相應(yīng)的計算機處理，顯示出應(yīng)當如何進行結(jié)構(gòu)的改造，以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外，藥效基團模型方法也是一種重要的間接藥物設(shè)計方法。藥效基團通常是指那些可以與受體結(jié)合位點形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團以及它們之間特定的空間排列方式。對一組具有生物活性的化合物進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較，找出其共同的特征結(jié)構(gòu)，即可建立藥效

6、基團的模型。得到藥效基團模型后，即可以此為提問結(jié)構(gòu)的模板，搜尋現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫，“篩選”出符合藥效基團要求的其他分子，進行藥理測試。二，直接藥物設(shè)計直接藥物設(shè)計以藥物作用的對象(靶標生物大分子)的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究小分子與受體的相互作用，設(shè)計出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標分子“結(jié)合口袋”相匹配的藥物分子。這種方法就象根據(jù)“鎖”的形狀來配“鑰匙”一樣，因此被稱為直接藥物設(shè)計方法。隨著細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的藥物作用靶標分子（蛋白質(zhì)、核酸、酶、離子通道…）被分離、鑒定，其三維結(jié)構(gòu)被闡明，為直接藥物設(shè)計方法

7、的應(yīng)用提供了有利的條件。進入90年代以來，直接藥物設(shè)計已逐漸成為藥物設(shè)計研究的主要方法，可以分為全新藥物設(shè)計（denovodrugdesign）和數(shù)據(jù)庫搜尋（或稱分子對接，docking）兩類。u全新藥物設(shè)計這類方法是根據(jù)靶標分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位（“結(jié)合口袋”）的幾何形狀和化學(xué)特征，設(shè)計出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。實現(xiàn)全新藥物設(shè)計的方法，目前主要有兩種。一種方法稱為碎片連接法，該方法首先根據(jù)靶標分子活性部位的特征，在其“結(jié)合口袋”空腔中的相應(yīng)位點上放置若干與靶標分子相匹配的基團或原子，然后用合適的連接片段（linker）將其連

8、接成一個完整的分子。另一種方法稱為碎片生長法，該方法首先從靶標分子的結(jié)合空腔的一端開始，逐漸“延伸”藥物分子的結(jié)構(gòu)。在“延伸”過程中，每