刀片集群在分子對(duì)接藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

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1、刀片集群在分子對(duì)接藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用摘要在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中，計(jì)算機(jī)模擬是一種重要的方法，使用高性能計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)得到了廣泛應(yīng)用，其總體趨勢(shì)是計(jì)算精度越來越高，與實(shí)驗(yàn)結(jié)合日趨緊密。分子對(duì)接是指兩個(gè)或多個(gè)分子通過幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別的過程，在藥物設(shè)計(jì)中有十分重要的意義。分子對(duì)接對(duì)高性能計(jì)算機(jī)有較高的要求，對(duì)于大規(guī)模的高性能計(jì)算機(jī)而言，刀片集群是一種理想的選擇。曙光刀片集群系統(tǒng)是分子對(duì)接藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用的合適平臺(tái)，刀片集群可以較好滿足分子對(duì)接應(yīng)用的性能需求，而且更加符合現(xiàn)代高性能并行計(jì)算機(jī)的發(fā)展趨勢(shì)和用戶使用要求，可以為用戶帶來全面的提升和收益。曙光刀片集群系統(tǒng)與眾多分子對(duì)接軟

2、件有著良好的兼容性。經(jīng)過實(shí)際測(cè)試，多種分子對(duì)接軟件可以在曙光刀片集群系統(tǒng)上獲得優(yōu)異的性能。1.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)發(fā)展概況1894年，EmilFischer提出了藥物作用的“鎖鑰原理”，即藥物作用于體內(nèi)特定部位，有如鑰匙與鎖的關(guān)系一樣。這一思想雖然比較簡(jiǎn)單粗糙，但是其基本思路至今仍然富有活力和價(jià)值。自20世紀(jì)60年代以來，經(jīng)過不斷探索和努力，現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的策略和方法已經(jīng)大為豐富，基本可以分成兩大類：間接藥物設(shè)計(jì)和直接藥物設(shè)計(jì)。一，間接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)從一組（如幾十個(gè)）小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的規(guī)律，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)新化合物的生物活性（藥效）

3、和進(jìn)行高活性分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。在藥物設(shè)計(jì)研究的早期（20世紀(jì)60-80年代），人們對(duì)于藥物作用的靶標(biāo)分子大多缺乏了解，只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和活性出發(fā)，去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)-效關(guān)系，因此間接藥物設(shè)計(jì)成為這一時(shí)期藥物設(shè)計(jì)研究的主要方法。定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR）是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它對(duì)一組小分子化合物的理化參數(shù)和生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，擬合各項(xiàng)系數(shù)，得到反映化合物構(gòu)—效關(guān)系的方程，可用于預(yù)測(cè)新化合物的生物活性，設(shè)計(jì)具有更高活

4、性的藥物分子。稍后出現(xiàn)的此類方法還有FreeWilson分析方法等。后來的Hansch和FreeWilson模型都沒有考慮化合物的空間結(jié)構(gòu)，因此被稱為2D-QSAR方法。從20世紀(jì)70年代末期至90年代前半期，各種在化合物三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行QSAR研究的方法，即3D-QSAR方法逐步發(fā)展起來，較重要的方法有：距離幾何（DistanceGeometry），比較分子力場(chǎng)分析（CoMFA），比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）。其中，CoMFA方法應(yīng)用較廣，它采用化合物周圍的靜電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)和疏水場(chǎng)等的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量，通過數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與

5、化合物周圍上述各力場(chǎng)空間分布之間關(guān)系的模型。根據(jù)這一模型和相應(yīng)的計(jì)算機(jī)處理，顯示出應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造，以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外，藥效基團(tuán)模型方法也是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。藥效基團(tuán)通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)以及它們之間特定的空間排列方式。對(duì)一組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較，找出其共同的特征結(jié)構(gòu)，即可建立藥效基團(tuán)的模型。得到藥效基團(tuán)模型后，即可以此為提問結(jié)構(gòu)的模板，搜尋現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫，“篩選”出符合藥效基團(tuán)要求的其他分子，進(jìn)行藥理測(cè)試。二，直

6、接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)以藥物作用的對(duì)象(靶標(biāo)生物大分子)的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究小分子與受體的相互作用，設(shè)計(jì)出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標(biāo)分子“結(jié)合口袋”相匹配的藥物分子。這種方法就象根據(jù)“鎖”的形狀來配“鑰匙”一樣，因此被稱為直接藥物設(shè)計(jì)方法。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的藥物作用靶標(biāo)分子（蛋白質(zhì)、核酸、酶、離子通道…）被分離、鑒定，其三維結(jié)構(gòu)被闡明，為直接藥物設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用提供了有利的條件。進(jìn)入90年代以來，直接藥物設(shè)計(jì)已逐漸成為藥物設(shè)計(jì)研究的主要方法，可以分為全新藥物設(shè)計(jì)（denovodrugdesign）和數(shù)據(jù)庫搜尋（或稱分子對(duì)

7、接，docking）兩類。u全新藥物設(shè)計(jì)這類方法是根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位（“結(jié)合口袋”）的幾何形狀和化學(xué)特征，設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。實(shí)現(xiàn)全新藥物設(shè)計(jì)的方法，目前主要有兩種。一種方法稱為碎片連接法，該方法首先根據(jù)靶標(biāo)分子活性部位的特征，在其“結(jié)合口袋”空腔中的相應(yīng)位點(diǎn)上放置若干與靶標(biāo)分子相匹配的基團(tuán)或原子，然后用合適的連接片段（linker）將其連接成一個(gè)完整的分子。另一種方法稱為碎片生長(zhǎng)法，該方法首先從靶標(biāo)分子的結(jié)合空腔的一端開始，逐漸“延伸”藥物分子的結(jié)構(gòu)。在“延伸”過程中，每