《抗腫瘤藥烷化劑》PPT課件

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1、第七章　抗腫瘤藥腫　瘤細(xì)胞在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生過(guò)度增殖而生成的新生物。良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周?chē)M織，即不轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康影響較??；惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周?chē)M織，潛在的危險(xiǎn)性大。我國(guó)腫瘤病的情況中國(guó)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料表明：中國(guó)每年新生腫瘤者總數(shù)約212.7萬(wàn)人左右，其中，每年有106萬(wàn)左右的惡性腫瘤新生患者；同時(shí)全國(guó)約有268.5左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤患者約148.5萬(wàn)左右。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在各種癌癥中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌癥患者死亡人數(shù)的74.3%。常見(jiàn)

2、的癌癥有食管癌、結(jié)腸癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腦瘤、淋巴癌等。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病死亡率第二位–僅次于心腦血管疾病抗腫瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢(shì)：?jiǎn)我恢委煛C合治療單一藥物→聯(lián)合用藥保守治療→根治治療抗腫瘤藥分類(lèi)——根據(jù)作用靶點(diǎn)直接作用于DNA–生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來(lái)霉素類(lèi)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑干擾DNA合成的藥物–抗代謝藥物作用于有絲分裂過(guò)程，影響蛋白質(zhì)的合成–某些天然活性成分腫瘤的治療方法癌癥晚期不適合手術(shù)手術(shù)放療

3、藥物對(duì)身體正常細(xì)胞的傷害大化學(xué)治療為主.抗代謝物2抗腫瘤藥物有效成分4烷化劑31抗腫瘤抗生素33抗腫瘤藥物的分類(lèi)抗腫瘤金屬化合物35生物烷化劑在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)（如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi)）或（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性。第一節(jié)生物烷化劑烷化劑毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物:對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)①惡心②嘔吐③骨髓抑制④脫發(fā)等

4、烷化劑種類(lèi)氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)磺酸酯及多元醇類(lèi)亞硝基脲類(lèi)1.22.33.44.藥物發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)改造學(xué)習(xí)內(nèi)容作用機(jī)理理化性質(zhì)化學(xué)名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽一、氮芥類(lèi)1.脂肪氮芥--鹽酸氮芥1.1發(fā)現(xiàn)芥子氣來(lái)源于芥子氣–第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑–發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用–由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用1.脂肪氮芥----鹽酸氮芥載體部分：R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等影響藥物的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等。烷基化部分:抗腫瘤

5、活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥1.2脂肪氮芥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.脂肪氮芥----鹽酸氮芥1.3脂肪氮芥作用機(jī)理氮原子堿性較強(qiáng)–游離狀態(tài)和生理pH時(shí)，使β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子–成為親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用慢快快慢1.脂肪氮芥----鹽酸氮芥水溶液中很不穩(wěn)定–氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3～5，注射劑的pH必須保持在3.0～5.01.4理化性質(zhì)--穩(wěn)定性1.脂肪氮芥----鹽酸氮芥僅對(duì)惡性淋巴瘤有效選擇性差毒性很

6、大不能口服1.5鹽酸氮芥缺點(diǎn)1.脂肪氮芥----鹽酸氮芥先導(dǎo)化合物----氮芥降低毒性–減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性2.氮芥結(jié)構(gòu)改造2.脂肪氮芥----結(jié)構(gòu)改造①制成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。2.1氮芥結(jié)構(gòu)改造-1苯丁酸氮芥(瘤可寧)治療慢性淋巴性白血病的首選藥物臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好2.脂肪氮芥----結(jié)構(gòu)改造2.1氮芥結(jié)構(gòu)改造-2②氨基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。溶肉瘤素(美法侖)注射給

7、藥左旋大于右旋，外消旋體對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好。甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，左旋大于右旋，外消旋體對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低。2.脂肪氮芥----結(jié)構(gòu)改造2.1氮芥結(jié)構(gòu)改造-3③氮芥基團(tuán)磷?；?，由于磷?；奈娮幼饔?，使其成為體外無(wú)活性的前藥。從中篩選出環(huán)磷酰胺是目前廣泛應(yīng)用的氮芥類(lèi)藥物。2.脂肪氮芥----結(jié)構(gòu)改造芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。2.2芳香氮芥作用機(jī)理2.脂肪氮芥----

8、結(jié)構(gòu)改造環(huán)磷酰胺化學(xué)名：P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物3.芳香氮芥----環(huán)磷酰胺3.芳香氮芥---環(huán)磷酰胺3.1環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯3.芳香氮芥----環(huán)磷酰胺3.2環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物–在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的