《非甾體抗炎藥》PPT課件(I)

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1、第四章非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatogyDrugs，NSAIDs)按主要的臨床用途可分為解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥。這兩類藥物常兼有類似的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用于消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機制都是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成而達到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的，因此這兩類藥物并無本質的區(qū)別，總稱非甾體抗炎藥。第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解疼痛的藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同，其作用部位主要是在外

2、周，鎮(zhèn)痛范圍限于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉病、關節(jié)痛和月經(jīng)痛等慢性鈍痛，對于急性銳痛如創(chuàng)傷性疼痛和內臟平滑肌痙孿所致的絞痛等幾乎無效。這類藥物大多數(shù)對風濕病和痛風疼痛能減輕其癥狀，除苯胺類藥物外，均有一定抗炎作用，不易產生耐受性及成癮性。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用機制鎮(zhèn)痛類型缺點鎮(zhèn)痛藥中樞阿片受體激動劑創(chuàng)傷性劇痛成癮性，耐受性解熱鎮(zhèn)痛外周抑制環(huán)氧酶PG合成慢性鈍痛胃腸道刺激解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類：阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類：撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類：安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎非甾體抗炎藥的作用機理一、水楊酸類1、發(fā)展歷史公元前15

3、世紀希波克拉地描述咀嚼柳樹皮減痛1838年，水楊酸從植物中提出；1860年Kolbe合成，開辟了工業(yè)生產的道路1875年，水楊酸鈉臨床使用，但有嚴重的胃腸道副作用。1898年霍夫曼合成了乙酰水楊酸—阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，而副作用較低。2、作用及機制阿司匹林的臨床應用已有100多年的歷史，作為一個優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕病藥物在臨床得到廣泛的應用。近年來研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林由于抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，因此能夠抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，現(xiàn)在阿司匹林已被批淮用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治

4、療，如臨床上用于腦血栓形成的預防。3、不良反應和結構修飾阿司匹林及水楊酸由于游離羧基存在，易產生胃腸道刺激作用，同時，阿司匹林是環(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃黏膜內前列腺素PGI2的生物合成，易造成胃潰瘍甚至胃出血，因此，對阿司匹林及水楊酸進行一系列結構修飾，將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）結構修飾——成鹽例如阿司匹林與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁，它在胃中幾乎不分解，進入小腸才分解成兩分子的乙酰水楊酸，故對胃刺激性小。結構修飾——成鹽將阿司匹林與堿性的賴氨酸、精氨酸成鹽制得賴氨匹林和阿司匹林精氨酸鹽，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道的

5、副反應。結構修飾——酰胺衍生物水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激性。乙氧苯酰胺的鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林，并且毒副作用較小結構修飾——成酯采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯得到貝諾酯(Benorilate，又名撲炎痛．苯樂來)，它是阿司匹林的前藥，由于阿司匹林中的羧基已成酯，該藥對胃無刺激作用，不良反應小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用，可用于感冒、發(fā)熱、頭痛、類風濕性關節(jié)炎及其他發(fā)熱所引起的疼痛。結構修飾——成酯雙水楊酸酯由兩分子水楊酸成酯制得，胃腸道的副反應很小，該藥口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐漸分解

6、成水楊酸而發(fā)揮作用結構修飾——取代基氟取代乙酰水楊酸衍生物氟苯柳，其作用時間長，胃腸道的副反應很小。二氟尼柳是氟取代水楊酸衍生物，其消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強4倍，作用時間長達12h，不僅對胃腸道刺激性小，對血小板功能影響也較小，用于關節(jié)炎、手術后疼痛、癌癥疼痛納治療，是一個臨床應用較好的長效消炎鎮(zhèn)痛藥。1、化學名為2-(乙酰氧基)苯甲酸。又名乙酰水楊酸。2、性狀：本品為白色結晶或結晶性粉末，mp．135-140℃。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶。在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。具有酸性，pKa為為3.5。遇濕氣

7、緩慢分解。3、鑒別：阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀，此反應可供鑒別。4、含量測定：阿司匹林的水溶液中加入三氯化鐵試液，不發(fā)生變化，但加熱后可顯紫堇色，這是由于水解生成了水楊酸，其酚羥基與三價鐵離子結合所致。該反應可用于檢測阿司匹林中水楊酸的含量。5、合成：阿司匹林的合成以水楊酸為原料，在濃硫酸的催化下經(jīng)醋酐乙?；频茫?、雜質控制：阿司匹林的生產中可能從原料水楊酸中帶入脫羧產物苯酚、水楊酸苯酯等雜質，在生產過程中也會產生乙酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質，由子這些雜質的酸性均小于阿司匹林，它們不能溶于碳酸鈉試液中，故藥典規(guī)

8、定檢查碳酸鈉中不溶物來控制上述雜質的含量。7、貯存：本品在生產中帶入或貯存中水解產生的水楊酸對人體有較大的毒副作用，它在空