臨床藥理學(xué)第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥

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1、第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念遺傳因素對藥動學(xué)的影響藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性遺傳因素對藥效學(xué)的影響藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性藥物受體基因多態(tài)性遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）定義研究內(nèi)容①探討藥物反應(yīng)個體差異與遺傳的關(guān)系；②闡明遺傳變異的分子基礎(chǔ)和臨床意義；③建立藥物引起異常反應(yīng)的預(yù)測方法；④分析藥物對遺傳基因的影響；⑤研究遺傳病的藥物治療和基因治療。第一節(jié)遺傳藥理學(xué)的基本概念遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolym

2、orphisms,SNPs）單倍體（haplotype）連鎖不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）單基因遺傳①常染色體顯性遺傳；②常染色體隱性遺傳；③X連鎖顯性遺傳；④X連鎖隱性遺傳。多基因遺傳第二節(jié)遺傳因素對藥動學(xué)的影響吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷與甲亢；代謝：CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委煟慌判梗河袡C陰離子轉(zhuǎn)運肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。概述常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運缺陷的酶或蛋白藥物氧化

3、代謝酶的基因多態(tài)性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性UGT、GST、NAT藥物轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性O(shè)ATP、P-gp一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性CYP2C9基因定位：10q24.2?；蚪Y(jié)構(gòu)：9個外顯子、8個內(nèi)含子，全長55kb，編碼490個氨基酸的蛋白。功能：催化約12%臨床常用藥物，包括藥物（華法林、甲苯磺丁脲）、前藥（如環(huán)磷酰胺）和前致癌物、激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮。）等位基因多態(tài)性：CYP2C9*2~*12。對藥物作用的影響：CYP2C9*3、CYP2C9*2—華法林；CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格

4、列吡嗪。2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3?；蚪Y(jié)構(gòu)：9個外顯子和5個內(nèi)含子，全長約55kb。代謝底物：藥物（S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙米嗪、黃體酮等）。等位基因：18種人群分型為強代謝型（EMs）、弱代謝型（PMs）。對藥物作用的影響：PM與抗?jié)儾∷幬锆熜?；CYP2C19*2可導(dǎo)致特羅地林。3.CYP2D6基因定位：22q13.1?；蚪Y(jié)構(gòu)：全長9432bp，編碼497個氨基酸的蛋白。代謝底物：多達80余種。突變基因：70多種。人群分型為超強代謝者(UM)、強代謝者(EM)、中強代謝者(IM)、弱代謝者(PM)。對藥物作

5、用的影響：PM—氟西汀、抗精神病類藥物。經(jīng)CYP2D6代謝的藥物類別藥物β受體阻斷藥烯丙洛爾、丁呋洛爾、美托洛爾、布尼洛爾β、α受體阻斷藥卡維洛爾抗心律失常藥奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普羅帕酮、阿普林定降壓藥異喹胍、胍生、吲哚拉明抗心絞痛藥哌克昔林、特羅地林鎮(zhèn)痛藥曲馬多抗精神病藥奮乃靜、氟哌啶醇、利螺環(huán)酮、硫利達嗪、珠氯噻醇止咳平喘藥可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖藥苯乙雙胍三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁藥阿米夫胺、溴法羅明、馬普替林、帕羅西汀、托莫西汀5-HT拮抗劑托烷司瓊4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1

6、。代謝底物：介導(dǎo)50％經(jīng)CYP450代謝的藥物作用，如咪達唑侖、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：CYP3A4：30余種，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。對藥物作用的影響CYP3A5*3：咪達唑侖。二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成員：19種，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37?；蚪Y(jié)構(gòu)：13種不同外顯子和4個共同外顯子。亞家族成員：UGT1A1、1A3~10。對藥物作用的影響：UGT1A1*2

7、8——伊立替康；UGT1A9*3——霉酚酸酯。UGT2基因定位：4q13。亞家族成員：UGT2A、UGT2B。2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）GST類型GST亞型染色體定位GST-?GSTA1、A2、A3、A46p12GST-?GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-?GSTP111q13GST-?GSTT1、T222q11.2GST-?GSTS114q24.3基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。對藥物作用的影響：GSTP1：氟尿嘧啶-奧沙利鉑治療。人類GST分型及染色體定位3.N-乙酰