《細(xì)胞凋亡與疾病》ppt課件

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1、第八章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病病理生理學(xué)Pathophysiology第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞增殖指細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，使遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)性和數(shù)量增多。細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞周期指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的過程或者間隔時(shí)間。通常四個(gè)階段G1(DNA合成前期）S(DNA合成期）G2(DNA合成后期）M（有絲分裂期）最關(guān)鍵S期進(jìn)行DNA倍增和染色體復(fù)制?！綜ellcycle】Cellcycleisdefinedasaperiodfromtheendofonedivisiontothebeg

2、inningofnextdivisionofaproliferativecell.細(xì)胞周期分期（Bystages）G1→S→G2→M【細(xì)胞增殖過程】細(xì)胞增殖異常細(xì)胞生長DNA復(fù)制細(xì)胞分裂a(bǔ).周期性細(xì)胞（連續(xù)分裂細(xì)胞）按四個(gè)階段循環(huán)，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。如表皮細(xì)胞。始終處于增殖和死亡的動態(tài)平衡中，不斷增殖以補(bǔ)充衰老脫落或者死亡的細(xì)胞，這種更新稱穩(wěn)態(tài)更新。b.G0期細(xì)胞（休眠細(xì)胞）暫時(shí)脫離細(xì)胞周期，需要適當(dāng)刺激方可重新進(jìn)入細(xì)胞周期。如肝腎細(xì)胞。G0期細(xì)胞在遭遇損傷或者應(yīng)激等刺激后可返回細(xì)胞周期，進(jìn)行細(xì)胞增殖，稱為條件性更新。c.終端分化細(xì)胞(不分裂細(xì)胞）不可逆的脫離

3、細(xì)胞周期，喪失增殖能力，但具有一定的生理功能，如心肌細(xì)胞。細(xì)胞周期的特點(diǎn)單向性階段性檢查點(diǎn)（各時(shí)相交叉處存在檢查點(diǎn)，決定細(xì)胞下一步的增殖趨向）細(xì)胞微環(huán)境細(xì)胞周期的自身調(diào)控細(xì)胞周期的運(yùn)行通過：細(xì)胞周期蛋白cyclin隨細(xì)胞不同時(shí)相進(jìn)行合成與降解周期蛋白依賴性蛋白激酶CDK有序的磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)CDK抑制因子CDI時(shí)相變化檢查點(diǎn)對DNA損傷及復(fù)制和紡錘體組裝做出反應(yīng)加以調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞外信號包括細(xì)胞因子激素基質(zhì)等分為增殖信號和抑制信號增殖信號大多可以促使G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期抑制信號如轉(zhuǎn)化生長因子β可以抑制增殖促進(jìn)凋亡，使細(xì)胞阻滯于G

4、1期細(xì)胞周期的調(diào)控cyclin細(xì)胞周期自身調(diào)控cdkcdi細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控Cyclin8種14個(gè)成員3大類G1期S期G2/M期，各成員分別在相應(yīng)期高表達(dá)。cyclin作為調(diào)節(jié)亞基，需要與催化亞基CDK形成復(fù)合物，激活相應(yīng)的CDK和加強(qiáng)CDK對特定底物的作用，驅(qū)動該期前行。Cyclin以恒定的速度產(chǎn)生，有絲分裂消失由于降解大于合成。CDK表達(dá)分子濃度在各階段均恒定，由于cyclin的周期性波動導(dǎo)致CDK出現(xiàn)周期性活性變化。CDK一組絲/蘇氨酸蛋白激酶，9個(gè)成員。只有cyclin的濃度升高達(dá)到閾值時(shí)，才能與相應(yīng)的CDK結(jié)合形成復(fù)合物

5、，此時(shí)CDK才能被激活。CDK的滅活除了泛素介導(dǎo)的蛋白水解體系外，CDI也可特異性抑制CDK的活性。CDI是CDK的抑制物主要包括Ink4和KipInk4是一組CDK4的抑制蛋白，可特異的與CDK4/6結(jié)合，防止其與cyclin再結(jié)合或者降低cyclin-CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性以抑制其激酶活性。Kip是一組CDK的抑制蛋白，可共價(jià)鍵與cyclin-CDK復(fù)合物結(jié)合抑制CDK。主要用于調(diào)控細(xì)胞周期確保遺傳物質(zhì)精確的傳遞給下一代，消除由于DNA損傷而引發(fā)的腫瘤，還參與細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。調(diào)節(jié)其合成主要有P53依賴性和P53非依賴性兩條途徑。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

6、生物進(jìn)化過程中，細(xì)胞發(fā)展出一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制稱細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，為一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。第二節(jié)概述機(jī)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的一系列與發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞生理性死亡過程內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程凋亡（apoptosis）程序化細(xì)胞死亡programmedcelldeath壞死（necrosis）細(xì)胞在受到嚴(yán)重?fù)p傷后發(fā)生的死亡病理生理學(xué)Pathophysiology凋亡和壞死的區(qū)別凋亡壞死性質(zhì)特異性，生理/病理性非特異性，病理性誘導(dǎo)刺激較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)刺激，隨機(jī)發(fā)生生化特點(diǎn)主動，耗能，新蛋白質(zhì)合成被動，不

7、耗能形態(tài)改變細(xì)胞膜、器相對完整、核固縮細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解，皺縮，腫脹、破裂DNA電泳DNA片段化，電泳彌散性降解，電泳呈“梯狀呈均一DNA片狀炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部溶酶體破壞，局部炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)凋亡小體有無基因調(diào)控有無細(xì)胞凋亡意義1、保持正常生長發(fā)育：清除多余的，失去功能價(jià)值的細(xì)胞2、維持組織器官的正常形態(tài)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：清除異常的、突變的、衰老的細(xì)胞。3、保衛(wèi)機(jī)體免遭損害：有效地破壞入侵病毒的DNA，消滅為病毒所感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞凋亡過程和調(diào)控病理生理學(xué)Pathophysiology過程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)→基因激活→凋亡執(zhí)行→細(xì)胞清除誘導(dǎo)因素+受

8、體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺死亡信號凋亡相關(guān)基因激活巨噬細(xì)胞吞分解DNase激活Caspases