藥物血漿蛋白結(jié)合與藥物代謝動力學(xué)

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1、第七章藥物血漿蛋白結(jié)合與藥物代謝動力學(xué)●藥物血漿蛋白結(jié)合（簡稱結(jié)合）系指藥物小分子與血漿蛋白大分子之間的可逆性相互作用而言。第一節(jié)濃度依賴性血漿蛋白結(jié)合及其引起的非線性動力學(xué)一、理論基礎(chǔ)1.濃度依賴性結(jié)合的含義與血漿蛋白有高度親和力的藥物，其結(jié)合程度與藥物濃度密切相關(guān)，這種結(jié)合稱為藥物濃度依賴性結(jié)合，簡稱為濃度依賴性結(jié)合。2.濃度依賴性結(jié)合引起非線性動力學(xué)的原理藥物與血漿蛋白結(jié)合之間的關(guān)系可根據(jù)質(zhì)量作用定律用下列方程式加以描述：CB＝KnPCF/1+CF（7-1）CB、CF分別為結(jié)合型及游離型藥物克分子濃度，K為結(jié)合常數(shù)，P為血漿蛋白的克分子濃度，n為結(jié)合位點數(shù)（假定只有一類結(jié)合點）。（7-

2、1）式右側(cè)分子、分母各用K除，則：CB＝nPCF/(1/K+CF)（7-2）若1/K>>CF,（7-2）式可簡化為CB=nPCFK（7-3）由于總藥物濃度Ct為CB與CF之和，則結(jié)合型藥物分?jǐn)?shù)FB可用下式表示：FB＝CB/Ct＝nPCFK/nPCFK+CF＝nKP/1+nKP（7-4）n、K、P均為常數(shù)。（7-4）表示1/K>>CF，即藥物與血漿蛋白親和力很低時，F(xiàn)B為一常數(shù)，其值為nKP/(1+nKP)。只有在這種情況下，結(jié)合才是線性的，即親和力很低的藥物在其濃度改變時，結(jié)合型與游離型藥物分?jǐn)?shù)（FB與Fu）均保持不變(見圖7-1)。結(jié)合常數(shù)僅為102mol-1的藥物，幾乎是一條與X軸平行的

3、直線。此時消除速率常數(shù)接近一個恒定值，總藥物濃度的消除按恒比進行，其血藥濃度的衰減符合一級動力學(xué)。但當(dāng)藥物具有高度親和力時，K值大，（7-2）式中1/K>>CF的假設(shè)不能成立，（7-4）式亦不能成立，由圖7-1可知，當(dāng)藥物濃度改變時，F(xiàn)B及Fu不恒定，隨藥物濃度而變化，結(jié)合變?yōu)榉蔷€性，即結(jié)合呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性。當(dāng)藥物濃度隨時間衰減時，F(xiàn)u越來越小，消除變得相對越來越慢，此時總藥物濃度的衰減不按恒比進行，即血藥濃度的經(jīng)時變化不呈一級動力學(xué)函數(shù)關(guān)系。這表現(xiàn)在對數(shù)濃度-時間曲線發(fā)生彎曲，依據(jù)結(jié)合對清除率及表觀分布容積影響程度的不同，曲線可表現(xiàn)為下凹或上凸。血漿藥物濃度（mol·10－3）圖7-1

4、藥物與血漿蛋白結(jié)合的濃度依賴性(a)結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)(FB)與血漿藥物濃度之間的關(guān)系；(b)游離藥物分?jǐn)?shù)（Fu）與血漿藥物濃度之間的關(guān)系。曲線上的數(shù)字表示藥物與血漿蛋白的結(jié)合常數(shù)（K）二、濃度依賴性結(jié)合引起的非線性動力學(xué)的特點1.轉(zhuǎn)運機制的可飽和性結(jié)合引起的非線性動力學(xué)和代謝引起的非線性動力學(xué)一樣，其動力學(xué)過程亦呈現(xiàn)轉(zhuǎn)運機制的可飽和性。對于前者，由于血漿蛋白上的結(jié)合位點有限，隨濃度不斷提高，結(jié)合愈趨于飽和，F(xiàn)B變小，而Fu則變大。當(dāng)K較大（通常K>104）時，以及在藥物濃度較高時，這種結(jié)合能力的飽和現(xiàn)象愈明顯，圖7-1中的K>104的兩條曲線出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)折，此時濃度依賴性結(jié)合引起非線性動力學(xué)十分顯

5、著。2.半衰期隨劑量增加而縮短對于高度結(jié)合的藥物，特別是親和力很強、結(jié)合位點數(shù)有限的酸性藥物，其超飽和濃度（劑量）和飽和內(nèi)濃度（劑量）相對比，有不同的動力學(xué)特征。突出表現(xiàn)在劑量增大時，t1/2反而縮短。例如，?保泰松低劑量時，t1/2達(dá)3天左右，高劑量時，t1/2僅3h因劑量增大，F(xiàn)u升高，可用于消除的藥物相對增加（只有游離藥物可供消除）。對于濃度依賴性結(jié)合引起的非線性動力學(xué)來說，結(jié)合能力的飽和并不意味著消除機制（代謝或排泄）的飽和；而對于劑量依賴性代謝引起的非線性動力學(xué)，劑量增大，t1/2延長。例如，?水楊酸劑量300mgt1/23h10g20h3.血藥濃度及藥-時曲線下面積隨劑量增大而呈

6、低比例增加濃度依賴性結(jié)合還將導(dǎo)致劑量與濃度之間的非線性關(guān)系。這類藥物給藥劑量增加，血藥濃度即血漿總藥物濃度并不成比例增加，其總藥物濃度-時間曲線下面積（AUCt）與劑量亦不成比例，并低于其劑量比。丙吡胺在治療劑量時出現(xiàn)明顯的濃度依賴性結(jié)合給藥150、200、300mg，AUCt分別為100mg劑量的1.3、1.6及2.0倍，低于劑量比。在劑量依賴性代謝引起的非線性動力學(xué)中，當(dāng)劑量超過酶代謝能力時，血藥濃度及AUC均隨劑量增加而呈現(xiàn)超比例增加，如苯妥英、水楊酰胺等。因為酶代謝能力飽和后，由一級動力學(xué)轉(zhuǎn)為零級動力學(xué)。4.超飽和劑量的藥理作用遠(yuǎn)大于根據(jù)飽和內(nèi)劑量所預(yù)測的作用強度。醫(yī)藥工作者必需了解

7、給藥方案產(chǎn)生的血藥濃度是否接近或超過血漿蛋白的最大結(jié)合能力，多數(shù)藥物的有效治療濃度遠(yuǎn)低于血漿白蛋白濃度，其劑量的改變不致超過結(jié)合飽和點，所引起的動力學(xué)及藥理作用強度改變不明顯；但對某些藥物，例如?氯貝特?保泰松?水楊酸鹽?丙吡胺?丙戊酸對血漿蛋白具有高度親和力，在治療劑量下即可引起明顯的濃度依賴性結(jié)合，當(dāng)劑量超過血漿蛋白結(jié)合能力時藥理作用強度明顯增強，出現(xiàn)種種不良反應(yīng)。例如水楊酸治療風(fēng)濕病，每天劑量達(dá)4g，大