芳酸類藥物的分析(II)

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1、一、結(jié)構(gòu)分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸鹽共同點：苯環(huán)、羧基不同點：不同的取代基（如酚羥基、芳伯氨基等）二、性質(zhì)（一）物理性質(zhì)（1）大多數(shù)均為固體具有一定的熔點，少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）（2）溶解性游離芳酸類藥物幾乎不溶于水，易溶于有機溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機溶劑。（二）化學(xué)性質(zhì)1.芳酸具游離羧基，呈酸性，藥用芳酸pKa在3～6之間，屬中等強度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱鄰位取代>間位、對位取代，尤其是鄰位取代

2、了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。4.UV具有苯環(huán)，有紫外吸收5.IR6.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。

3、一、FeCl3反應(yīng)1.具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物第二節(jié)鑒別試驗直接：水楊酸、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、對乙酰氨基酚阿司匹林ChP（2000）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。間接：阿司匹林、貝諾酯++3.2.苯甲酸的堿性或中性溶液，與FeCl3試液反應(yīng)生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀二、重氮化—偶合反應(yīng)1.芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，在鹽酸酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，與堿性β—萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉

4、淀直接：對氨基水楊酸鈉間接：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、貝諾酯2.甲芬那酸與重氮鹽的反應(yīng)三、水解反應(yīng)1.分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鹽四、特殊反應(yīng)2.溴代反應(yīng)——酚羥基鄰位、對位的氫比較活潑，很容易被溴取代。+3Br2→+3HBr+CO23.氧化反應(yīng)含硫的藥物4.異羥肟酸鐵反應(yīng)六、IR五、UV一、阿司匹林中水楊酸的檢查1.雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆?、水解產(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）2.檢查方法對照法反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林腸溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）

5、其他雜質(zhì)：苯酚、醋酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯二、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查1.雜質(zhì)來源原料殘存、脫羧產(chǎn)生2.檢查方法ChP（2000）含量測定法（雙相滴定法）。利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。四、氯貝丁酯中對氯酚及揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查GC三、貝諾酯中對氨基酚的檢查1.雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生2.檢查方法對氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉試液反應(yīng)生成藍綠色，不顯色為合格。一、中和法1.直接滴定法pKa3～6阿司匹林ChP（200

6、0）取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。討論①中性乙醇a溶解阿司匹林b防止酯鍵水解?！爸行浴笔菍χ泻头ㄋ玫闹甘緞┒寓趦?yōu)點：簡便、快速缺點：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定含量計算2NaOH（過量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定

7、：水解：硫酸標(biāo)準溶液與阿司匹林反應(yīng)摩爾比為1∶1優(yōu)點：消除了酯鍵水解的干擾缺點：用酸回滴定會消耗酸，影響結(jié)果2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測定方法第一步中和3.兩步滴定法適用于片劑，如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片氯貝丁酯如阿司匹林片的測定：2NaOH（過量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O硫酸標(biāo)準溶液與阿司匹林反應(yīng)摩爾比為0.5∶1本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾剩余滴定：氯貝丁酯：消除供試品中共存的酸性雜質(zhì)第二步水解后剩余滴定水解：剩余滴定法片劑含量測定結(jié)果的計算4.雙相滴定法芳酸堿金屬鹽如苯甲酸鈉

8、ChP(2000)溶劑：水——乙醚即每1ml的鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。乙醚的作用是：萃取反應(yīng)生成的苯甲酸，使水相中的中和反應(yīng)進行到底滴定中要強力振搖。隨著滴定不斷進行，苯甲酸不斷被萃取入有機溶劑層，使滴定反應(yīng)完全，終點清晰。優(yōu)點：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾2.柱分配色譜—紫外分光光度法USP