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1、胺芳胺芳伯氨基羧酸芳酸第五章芳酸及其酯類藥物的分析常見的芳酸及其酯類藥物水楊酸類貝諾酯苯甲酸類氨甲苯酸羥苯乙酯丙磺舒(pKa3.4)布美他尼其他芳酸類藥物氯貝丁酯·酚磺乙胺第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、結(jié)構(gòu)分析包括:芳酸、芳酸酯、芳酸鹽共同點(diǎn):苯環(huán)、羧基不同點(diǎn):不同的取代基(如酚羥基、芳伯氨基等)二、性質(zhì)(一)物理性質(zhì)(1)固體具有一定的熔點(diǎn)(2)溶解性游離芳酸類藥物幾乎不溶于水,易溶于有機(jī)溶劑;芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水,難溶于有機(jī)溶劑。(二)化學(xué)性質(zhì)1.芳酸具游離羧基,呈酸性,其pKa在3~6之間,屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸;—X、—NO
2、2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱鄰位取代>間位、對位取代,尤其是鄰位取代了酚羥基,由于形成分子內(nèi)氫健,酸性大為增強(qiáng)2.芳酸堿金屬鹽易溶于水,水解,溶液呈堿性,但堿性太弱,所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。3.芳酸酯可水解,利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別;利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì),芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量;芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。4.UV5.IR6.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的
3、藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別;具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。7.色譜法—制劑分析第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、FeCl3反應(yīng)具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物直接:水楊酸、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、酚磺乙胺、對乙酰氨基酚水楊酸ChP(2000)[鑒別](1)取本品的水溶液,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。間接:阿司匹林、貝諾酯阿司匹林ChP(2000)[鑒別](1)取本品約0.1g,加水10ml,煮沸,放冷,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。二、重氮化—偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛
4、在芳伯氨基的藥物直接:對氨基水楊酸鈉、鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺間接:對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、醋氨苯砜、貝諾酯三、水解反應(yīng)1.分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鹽四、特殊反應(yīng)2.與汞離子及茚三酮反應(yīng)3.氧化反應(yīng)含硫的藥物4.異羥肟酸鐵反應(yīng)六、IR五、UV第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中水楊酸的檢查1.雜質(zhì)來源原料殘存(生產(chǎn)過程中乙?;煌耆?、水解產(chǎn)生(貯存過程中水解產(chǎn)生)2.檢查方法對照法反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)限量原料:0.1%;阿司匹林片:0.3%;阿司匹林腸溶片:1.5%;阿司匹林栓:1.0%(HPLC法)其他雜質(zhì):乙酰水楊
5、酸酐(ASAN)、乙酰水楊酰水楊酸(ASSA)、水楊酰水楊酸(SSA)二、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查1.雜質(zhì)來源原料殘存、脫羧產(chǎn)生2.檢查方法ChP(2000)含量測定法(雙相滴定法)。利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚,間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì),使二者分離后,在乙醚中加水適量,用鹽酸滴定,控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。USP(24)離子對HPLC法(內(nèi)標(biāo)法)三、雙水楊酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查BP(1998)TLC水楊酸:雜質(zhì)對照品法有關(guān)物質(zhì):高低濃度對比法1.雜質(zhì)對照品法方法:供試品→供試品溶液雜質(zhì)對照品→對照品溶液供試品對照品
6、判斷:供試品中所含雜質(zhì)斑點(diǎn)不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對照斑點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):同一物質(zhì),同一Rf值比較,準(zhǔn)確度高、直觀性強(qiáng);缺點(diǎn):需要雜質(zhì)對照品。2.高低濃度對比法方法:供試品對照品判斷:②供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對照溶液的主斑點(diǎn)(或熒光強(qiáng)度)①控制雜質(zhì)斑點(diǎn)個數(shù),控制雜質(zhì)種類缺點(diǎn):不同物質(zhì),不同Rf值比較,準(zhǔn)確度差、直觀性差。優(yōu)點(diǎn):以供試品的稀溶液作為對照液,不需要雜質(zhì)對照品,簡單、價廉,還可配成幾種限量的對照溶液;四、羥苯乙酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查BP(1998)反相TLC高低濃度對比法五、酚磺乙胺中氫醌的檢查ChP(2000)HPLC法六、氯貝
7、丁酯中對氯酚及揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查GC第四節(jié)含量測定一、中和法1.直接滴定法pKa3~6阿司匹林ChP(2000)取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。(1)測定方法及計(jì)算Ka=3.27×10-4反應(yīng)摩爾比為1∶1(2)討論①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯鍵水解?!爸行浴笔菍χ泻头ㄋ玫闹甘緞┒寓趦?yōu)點(diǎn):簡便、快速缺點(diǎn):酯鍵水解干擾(不斷攪拌、快速滴定)酸性
8、雜質(zhì)干擾(如水楊酸)③適用范圍:不能用于含水楊酸過高或制劑分析,只能用于合格原料藥的含量測定2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測定方法阿司匹林USP(24)方法:取本品約1.5g,精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液(0.5mo1/L)50.0m1,混合,緩緩煮沸10mi