藥物化學16藥物的變質反應和代謝反應

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1、第十六章藥物的變質反應和代謝反應藥物化學知識目標：了解藥物變質反應的類型、機理、CO2對藥物質量的影響；了解藥物代謝反應的催化酶系、藥物代謝的生物效應理解藥物的化學結構與水解、自動氧化等變質反應的關系；理解各種代謝反應類型的特點掌握藥物發(fā)生水解和自動氧化反應的結構類型，影響藥物水解、自動氧化的外界因素和相應的預防措施；掌握藥物代謝反應的類型學習目標能力目標：能寫出藥物發(fā)生水解和自動氧化反應的結構類型、外界影響因素；藥物代謝反應的類型能應用預防變質反應發(fā)生的相關措施解決穩(wěn)定性較差藥物的制劑調配和貯存保管問題能解釋自動氧化、鄰助作用、代謝反應的概念能應用幾種常見藥物的變質反應設

2、計藥物的化學穩(wěn)定性實驗；熟練從事藥物的穩(wěn)定性觀察實訓的基本操作學習目標藥物的變質反應和代謝反應藥物的變質反應藥物的代謝反應同步測試水解反應自動氧化反應氧化反應還原反應水解反應結合反應實訓項目其他變質反應本章結構圖第一節(jié)藥物的變質反應變質反應的概況研究藥物的化學穩(wěn)定性即變質反應對于安全用藥是十分必要的。藥物在生產、制劑、貯存、調配以及使用過程中，由于自身結構或外界因素的影響而發(fā)生各種變質反應，導致療效降低或失效，甚至產生毒副作用，進而影響用藥的安全性、有效性和經濟性。藥物的變質反應有水解、自動氧化、異構化、脫羧、脫水、聚合以及二氧化碳對藥物的影響等多種類型，其中水解和自動氧化

3、是最常見的。探討藥物變質反應的規(guī)律。采用適當措施，防止或延緩藥物變質，可以保證藥物質量和療效。藥物的水解反應水解反應是一類常見而重要的藥物變質反應，范圍很廣，包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結構類型藥物的水解。水解反應的類型與水解過程鹽類的水解鹽的水解是指鹽和水作用產生酸和堿的反應。鹽的水解反應一般可逆，若生成的酸或堿是難溶于水的沉淀，水解反應就向右進行，而幾乎可以完全水解。鹽類的水解需要注意的是，單純的鹽類水解一般不改變有機藥物的活性分子結構。雖然不會引起藥物變質，但是水解產生的沉淀或混濁會影響制劑的穩(wěn)定性和使用。有機藥物的強酸強堿鹽在水中只電

4、離而不水解。有機弱酸強堿鹽、強酸弱堿鹽、弱酸弱堿鹽在水溶液中都會發(fā)生不同程度的水解反應。如磺胺嘧啶鈉的水解。實例分析請問這位護士小姐的操作對嗎？為什么？在一衛(wèi)生院里，因患者需要注射磺胺類藥物，有位護士看其處方中配有磺胺嘧啶鈉(SD-Na)和甲氧芐a氨嘧啶（TMP）乳酸鹽兩種針劑，想起這兩個藥物合用時可增加抗菌效力，于是準備將兩支針劑同時混合于同一注射器中給患者進行推注。分析：不正確。因為SD-Na屬于強堿弱酸鹽，TMP乳酸鹽屬于弱酸弱堿鹽，兩者混合則會發(fā)生鹽的復分解反應，分別產生SD和TMP的沉淀，造成針管堵塞，影響使用；甚至會導致局部毛細血管栓塞，引起紅腫、滲血、炎癥等過

5、敏反應。酯類的水解酯類（RCOOR′）藥物的水解最普遍。酯類藥物包括無機酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳鏈烴酸酯、雜環(huán)羧酸酯及內酯等，均能發(fā)生水解反應，產生相應的酸和羥基化合物。無機酸酯還包括亞硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。課堂活動討論：請歸納出20～30個涵蓋酯類各種類型的易水解的藥物。依托咪酯、普魯卡因、丁卡因、阿司匹林、貝諾酯、阿托品、毛果蕓香堿、氯化琥珀膽堿、氯貝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、維生素A醋酸酯、維生素C、青蒿素、螺內酯、紅霉素、麥迪霉素、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、白消安等。拓展提高酯類藥物在酸、堿和親核試劑

6、催化下均易發(fā)生不同程度的水解。①酯在酸催化下的水解為可逆過程；②酯在堿催化下的水解最后一步為不可逆過程；③酯在親核試劑催化下的水解與堿催化水解基本相似。下面僅簡要介紹酯在堿催化下的水解機理。酯類藥物的水解機理拓展提高首先氫氧根離子進攻帶部分正電荷的羰基碳原子而形成負離子，負離子離去烷氧負離子，質子轉移而形成羧酸鹽和羥基化合物。由于b階段是不可逆的，使水解速度更快，反應也更完全、徹底。故酯類藥物在堿性條件下最不穩(wěn)定。酯類藥物的水解機理酰胺類及其衍生物的水解酰胺類（RCONHR′）包括鏈酰胺、芳（雜）酰胺和內酰胺等均能在一定條件下水解，水解機理與酯類相似，產物為羧酸和胺基化合物

7、。其衍生物酰肼類（RCONHNH2）、酰脲類（RCONHCONHR′）也都易水解。如對乙酰氨基酚、異煙肼及巴比妥類（見第二章）的水解等。課堂活動討論：列出10～20個涵蓋酰胺類各類型（包括酰肼、酰脲類）的可水解藥物。苯巴比妥鈉、異戊巴比妥鈉、對乙酰氨基酚、地西泮、奧沙西泮、卡馬西平、尼可剎米、吡乙酰胺、普魯卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、β-內酰胺類抗生素等。苷類、醚類的水解苷類、醚類如氨基糖苷類、苯海拉明等含有類似的結構（R-O-R′）。其在酶或酸性條件下較易水解，一般是醚鍵受質子進攻形成烊鹽，遇水分解為兩分子