藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)

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1、第二章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握藥物的水解、自動氧化等變質(zhì)反應(yīng)的類型。2.熟悉影響藥物消解和自動氧化的因素。3.了解藥物結(jié)構(gòu)與藥物的穩(wěn)定性的關(guān)系。4.了解藥物在體內(nèi)的氧化、還原、水解、結(jié)合等代謝反應(yīng)。藥物的變質(zhì)反應(yīng)是指藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)生的化學(xué)變化即質(zhì)量發(fā)生了改變。藥物的代謝反應(yīng)是指藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)）過程可發(fā)生代謝反應(yīng)，而引起的化學(xué)變化。第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)一、藥物的水解反應(yīng)（一）易水解藥物的結(jié)構(gòu)類型及水解過程：易水解藥物的結(jié)構(gòu)類型主要有：鹽類、酯類、酰胺及其類似物類、苷類、活潑鹵

2、化物類、縮氨、多聚糖、蛋白質(zhì)和多肽類等。有機(jī)藥物類型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）③酰鹵（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）1.酯類的水解水解過程：酯+水酸+醇（酚）酸或堿2.酰胺及其類似物的水解水解過程（以酰胺為例）：酰胺+水酸+胺酸或堿3.苷類藥物的水解水解過程：苷+水苷元+糖酸或堿1．藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對水解的影響1)在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強(qiáng)的藥物越易水解。因?yàn)轸人嵫苌镌谒鈺r(shí)，羰基正碳原子的正電荷增加時(shí)，易受親核試劑的進(jìn)攻而水解。2)鄰助作用的影響羧

3、酸衍生物的?；徑杏H核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化作用，使水解加速，這一過程稱為鄰助作用。3)電性效應(yīng)的影響在羧酸衍生物中，不同的取代基的電性效應(yīng)使羧酸的酸性增強(qiáng)時(shí)，水解速度加快，反之，水解速度減慢。4)空間位阻的影響在羧酸衍生物中，若在羰基的兩側(cè)具有較大空間體積的取代基時(shí)，由于空間掩蔽的作用，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間位阻，而減緩了水解速度。（二）影響藥物水解的因素：2．影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法序號影響藥物水解的外因防止藥物水解的方法1水分應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；干燥處貯存2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選

4、擇適當(dāng)?shù)臏囟龋缌魍ㄕ羝麥缇?0分鐘4金屬離子加入配合劑EDTA-Na（一）藥物的氧化反應(yīng)的類型：1．無機(jī)藥物類型①碘化物：碘解磷定、碘化鉀②亞鹽：硫酸亞鐵2．有機(jī)藥物類型①酚②烯醇③巰基④芳胺⑤雜環(huán)二、藥物的自動氧化反應(yīng)（二）影響藥物氧化的因素：1．影響藥物氧化的內(nèi)因主要為電性效應(yīng)的影響2．影響藥物氧化的外因及防止藥物水解的方法序號影響藥物氧化的外因防止藥物氧化的方法1氧氣應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；盡量將安瓿裝滿；加入抗氧劑；干燥處貯存。2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟?，如流通蒸汽滅?0分鐘。

5、4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na。5光應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)藥物的異構(gòu)化反應(yīng)藥物的脫羧反應(yīng)聚合反應(yīng)1．幾何異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如維生素A在長期貯存過程中，可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，使活性降低。2．光學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)①消旋異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如腎上腺素的溶液由于pH過低或過高，加熱或室溫放置過久等會加速其消旋化，使藥效降低(右旋體的效率僅為左旋體的1／15)。②差向異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如四環(huán)素遇某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根可生成差向四環(huán)素，而失去活性。（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如維生素C貯存中顏色加深，其主要原因是在空

6、氣、光線、溫度等的影響下，氧化生成去氫維生素C，在一定條件下發(fā)生脫水，水解和脫羧反應(yīng)而生成糠醛，以至聚合呈色。舉例：如普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸，進(jìn)一步脫羧產(chǎn)生苯胺，苯胺有較強(qiáng)的毒性，并易氧化使溶液變色。舉例：如甲醛在貯存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。舉例：如維生素K3光照后變?yōu)樽仙?，是因?yàn)榉纸獠⒕酆铣呻p分子化合物而引起的。（二）藥物的脫羧反應(yīng)（三）聚合反應(yīng)四、二氧化碳對藥物質(zhì)量的影響二氧化碳溶于水后反應(yīng)式：（一）H+的影響1.使弱酸強(qiáng)堿鹽析出弱酸沉淀2.改變藥物的酸堿性（二）CO32-的影響1.導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀2.引起固體藥物變質(zhì)第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物

7、的代謝反應(yīng)是在體內(nèi)各種酶類的催化下進(jìn)行的。主要有藥物在酶的作用下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和與內(nèi)源性物質(zhì)縮合的結(jié)合反應(yīng)。藥物的代謝反應(yīng)類型Ⅰ相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）一、Ⅰ相反應(yīng)1．氧化反應(yīng)芳環(huán)的氧化脂烴和脂環(huán)烴的氧化胺類藥物的氧化烯烴的氧化醇和醛的氧化2．還原反應(yīng)①藥物分子結(jié)構(gòu)中的羰基可以還原成仲醇②藥物分子結(jié)構(gòu)中鹵代化合物還原脫鹵③藥物分子結(jié)構(gòu)中偶氮鍵還原生成具有芳伯氨基舉例：如百浪多息的偶氮鍵，在體內(nèi)還原生成具有芳伯氨基的對氨基苯磺酰胺，進(jìn)而抑制細(xì)菌感染④藥物分子結(jié)構(gòu)中硝基可被還原成芳伯氨基化合物舉

8、例：如氯霉素結(jié)構(gòu)中的硝基在體內(nèi)可被還原成芳伯氨基化合物而代謝。⑤藥