諾氟沙星合成工藝綜述(不看后悔)

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1、諾氟沙星合成工藝綜述摘要：諾氟沙星又稱氟哌酸，是廣譜抗菌類藥物，其合成路線有數(shù)十種之多，本文總結出了八條經典路線并根據(jù)最后一步反應將其進行分類，共分成三類，包括羧基化類，哌嗪化類，成環(huán)類等。并在此基礎上，對最常用的一個合成工藝進行改進，最終發(fā)現(xiàn)在諾氟沙星的合成中仍有乙基化等問題沒有很好的解決，因此，對該工藝的改進任重而道遠。關鍵詞：諾氟沙星，合成工藝，改進1.概述諾氟沙星（norfloxacin）又稱氟哌酸，第三代喹諾酮類抗菌藥物。具有抗菌作用強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素無交叉耐藥性和副作用小等特點，尤其對革蘭陰性菌有強殺菌作用。而且口服吸收快，已被廣泛用于咽喉

2、炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。其結構式如圖所示。在國際市場上，喹諾酮類藥物占抗感染藥物市場份額的15％左右，并以驚人的速度遞增。其銷售額已從1985年的1．04億美元上升到2000年的70億美元，其世界市場占有率可達18％左右。目前國際市場上已上市喹諾酮類新藥有20多個品種。其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟哌酸、依諾沙星是目前世界上用量最大和應用最廣泛的品種。其中環(huán)丙沙星占首位。預計該藥仍是今后10年內的暢銷藥物。銷售額將達15億美元以上。目前還有進入I臨床I、Ⅱ、Ⅲ期驗證的60—70個品種。市場開發(fā)前景十分誘人。喹諾酮類藥物已在國際化療會上一致公認為當今世界上最有發(fā)展前途，最令人矚

3、目的一類新型抗感染藥物。2.經典合成工藝1978年日本杏林公司Koga.H等人首先發(fā)表了諾氟沙星的合成方法,此后,又有大量關于該藥的合成、藥理和臨床的報道。其合成發(fā)展至今，共有不下數(shù)十種合成工藝，但是有八條經典的諾氟沙星合成工藝，其余均為這八條優(yōu)化衍生而來，按其反應的最后兩步中的關鍵步驟，可以將這八條路線分為三類：（1）羧基化類；（2）哌嗪化類；（3）成環(huán)類。2.1羧基化類該類最后一步反應是生成諾氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙?；趸?，下面按起始原料分別說明。2.1.1以3-氯-4-氟苯胺為原料2.1.2以7-乙磺?；人狨樵?.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯為

4、原料2.1.4以2-氟-5-硝基苯胺為原料2.2哌嗪化類該反應的最后一步是在苯環(huán)上發(fā)生取代反應，哌嗪取代氯原子使苯環(huán)哌嗪化，下面按起始原料分別加以說明。2.2.1以α-（2,4-二氯-5-氟苯甲酰）乙酸乙酯為原料2.2.2以3-氯-4-氟苯胺為原料2.2.3以7-氨基喹啉羧酸為原料2.3成環(huán)類該類反應的倒數(shù)第二步是環(huán)合，為關鍵步驟，但該反應只有一種，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯為原料，最后經PPA環(huán)合而成。3.工藝改進及其評價雖然目前合成諾氟沙星的工藝有很多種，但是最常用的還是2.2.2中提到的以3-氟-4-氯苯胺為原料合成諾氟沙星的工藝，其收率大致為30%~40%，而且通過這

5、條路線改進出來的工藝也得到了廣泛的應用。但是，目前這條路線仍有一下幾方面問題：（1）環(huán)合時副產物較多；（2）乙基化時溴乙烷較貴，且有氧烷化產物生成；（3）與哌嗪縮合時會產生氯哌酸，影響質量與收率。因此，針對以上幾方面問題，為了提高收率，縮減成本，可有如下幾種改進方法：（1）環(huán)合時采用新的導熱劑；（2）乙基化時控制好摩爾比，加料速度及反應溫度；（3）與哌嗪縮合時采用含硼化合物作催化劑，提高選擇性，加快反應速率。對于乙基化反應，就目前的生產工藝來說，副產物很多，而且收率不太理想，所以如何選擇更合適的工藝條件，將副產物的生成量降到最低程度，仍值得探索。而環(huán)合反應和哌嗪化反應的優(yōu)化均較為成熟。3

6、.1環(huán)合反應的優(yōu)化據(jù)文獻報道，將羥基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯與氟氯苯胺反應也制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯。采用該合成方法的優(yōu)點是反應溫度低,反應時間短,原料易得,操作簡便;但副反應較多,收率仍不夠理想,為51.17%。3.2哌嗪化反應的優(yōu)化哌嗪化反應屬于Sn1反應，所以提高溶劑的極性有利于取代反應的發(fā)生。但由于親核取代時7-氯和6-氟相競爭,在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產物。基于芳環(huán)上基團對親核試劑的敏感性是F>Cl，因此有文獻報道可以將7-位氯改為氟，即用1-乙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與無水哌嗪

7、反應，該歩收率為82.3%。而目前生產上多采用酯與硼化物制成螯合物，再哌嗪化，因4-羧基氧原子的P電子向硼原子空軌道上轉移，使它的負電效應增大，從而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反應的化學區(qū)域專一性。總之,在中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯生成后制成硼螯合物，設備均不需作任何改造，即可用于生產，而收率卻得到很大的提高(10%左右)；硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本相對較小，而同時卻